吸烟和肺癌对COPD发病的影响及药物治疗研究进展

董海军，腾 硕，陈雪梅

(1.郑州大学医院，河南 郑州 450001；2.郑州大学基础医学院人体解剖学系，河南 郑州 450001)

吸烟和肺癌对COPD发病的影响及药物治疗研究进展

董海军1，腾 硕2，陈雪梅2

(1.郑州大学医院，河南 郑州 450001；2.郑州大学基础医学院人体解剖学系，河南 郑州 450001)

慢性阻塞性肺气肿(COPD)是一种以不完全可逆性气流阻塞为特征的慢性疾病，发病率高，发病机制复杂。吸烟是COPD发病的主要诱因，在烟雾的刺激下，机体炎症细胞聚集，炎症因子释放，气道结构改变，阻塞气流，并导致炎症反应、氧化与抗氧化失衡、蛋白酶与抗蛋白酶失衡以及细胞凋亡的促进与抑制。戒烟是治疗COPD的重要举措，对减缓患者的疾病有一定作用。

烟气污染；呼吸系统；慢性阻塞性肺气肿；肺癌；治疗

吸烟严重危害着人们的健康。全球每年因吸烟死亡的人数约为600万，这个数字预计在2030年将达到1 000～1 500万[1]，可见烟草对人类的身体健康造成了极大的威胁。吸烟是肺气肿、肺癌、高血压、中风、血栓、食糜在十二指肠至胃的反流、肾结石、哮喘及肝脏细胞炎症等疾病的元凶之一，而在这其中，慢性阻塞性肺气肿(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌又以其高致病率、高死亡率成为全世界共同的公共卫生难题。作为全球第3大死亡原因[1-2]，目前，COPD正在威胁着全世界大约6亿人的健康,并且其死亡率占全球人口死亡总数的5%[3]。

COPD是一种以不完全可逆性气流阻塞为特征的慢性疾病，其主要的病理基础是气道重塑。主要致病原因如下：炎症损伤、氧化与抗氧化失衡、蛋白酶与抗蛋白酶失衡及细胞凋亡，这些因素互相影响疾病的发展[4]。本文将针对吸烟、肺癌与COPD发病的关系进行一定的探索。

1 COPD致病机制

1.1 气道、肺部炎症与气道损伤 炎症反应会损伤气道，同时亦会加剧氧化与抗氧化、蛋白酶与抗蛋白酶的失衡，加剧气流阻塞，促使COPD的发生。香烟烟雾中的一氧化碳、尼古丁、酚类、醛类以及焦油等会损伤呼吸道内的细胞和组织，引起肺部巨噬细胞和中性粒细胞的聚集，与此同时，这些炎症细胞还会释放大量炎症因子，如白介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子等[5]。另外，焦油颗粒聚集在肺部的巨噬细胞中，可以改变巨噬细胞的代谢，缩短其寿命，抑制巨噬细胞的移动、吞噬、杀菌等功能，以上炎症因子的产生以及杀菌功能的减弱共同诱发并加重炎症反应。

对于呼吸道的纤毛黏液清除过程，香烟燃烧产生的乙醛会通过与纤毛蛋白结合而形成复合物,使纤毛动力蛋白ATP酶的活性降低,从而对纤毛的摆动产生了抑制作用,支气管的纤毛摆动清除系统因此被破坏。被破坏后的纤毛摆动清除系统,一方面,由纤毛的缺损、摆动效能的降低促进黏液分泌,使黏液更易在呼吸道聚集,从而加大机体有效清除气道病原微生物的难度,从而使气道病原微生物含量增加；另一方面,纤毛摆动清除系统被破坏后亦导致呼吸道对细菌的黏附性增强,这2方面均会促使病原细菌在下呼吸道持续定植,最终加剧局部的炎症反应,使炎症细胞聚集、活化,产生更多的氧化物,在某种程度上亦加重了氧化与抗氧化的失衡[6]。

香烟烟雾会引起肺部支气管杯状细胞的增生，增多支气管周围的腺体，导致周围支气管纤维化，改变空腔结构，使呼出气流受阻。香烟烟雾还会使支气管平滑肌细胞增生，增大其张力[7]，尤其是香烟中的尼古丁，会通过激活副交感神经刺激呼吸中枢，同时激活外周的交感神经，使冲动由迷走神经传到支气管平滑肌，加剧平滑肌的增生。平滑肌增生使其对刺激的敏感性提高，从而提高了气道的反应性，加重了气流阻塞程度[8]。

1.2 氧化与抗氧化失衡 正常人的呼吸道内存在着还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)等抗氧化物质，氧化与抗氧化的失衡在COPD的致病进程中扮演着重要的角色。以GSH为例，其是一种水溶性的多肽，广泛分布于各个组织细胞，肺组织黏膜上皮黏液层含量尤为丰富，在过氧化物酶的作用下，GSH作为氢供体，通过将过氧化氢转变为水，使有机氢过氧化物ROOH还原为ROH来抑制体内物质的过度氧化[9]。

香烟烟雾的焦油颗粒中富含自由基并且烟雾中含有一氧化氮(nitric oxide,NO)，NO在人体内经过缓慢氧化生成二氧化氮(nitrogen dioxide,NO2)，NO2可以与人体内的有机化合物反应生成许多内源性自由基，后者会在体内造成氧化负荷[10]，大量的氧自由基一方面会刺激肺泡巨噬细胞产生更多的自由基，另一方面会使中性粒细胞和其他炎性细胞于肺部聚集，而这群细胞的活化作用又促使其本身产生内源性氧化剂，并激活氧化还原敏感的核因子，加剧氧化与抗氧化的失衡，同时加重炎症反应[11]。

此外，氧化与抗氧化的失衡亦会对气道和肺部造成直接的损伤。呼吸道内衬液防护层是呼吸道对外界的第1道防线，而香烟烟雾中的氧化剂可以直接穿过该防护层进入到呼吸道内，和被激活的炎症细胞所释放出的内源性氧自由基共同作用损伤上皮细胞，损伤后的上皮细胞会释放出更多的炎症因子，加剧炎症反应[9]。同时，气道的黏膜功能亦会受到影响，内皮渗透性增强，内皮细胞黏附性减弱，肺泡Ⅱ型细胞被溶解，上皮细胞损伤后的自我修复能力减弱，成纤维细胞的聚集、增殖被抑制，气道纤维化，减弱弹性蛋白的合成修复能力，影响细胞外基质的重建。氧化剂过量也会使中性粒细胞的变形能力减弱，从而使中性粒细胞于肺部滞留、活化，加剧气流的阻塞[12-13]。

1.3 蛋白酶与抗蛋白酶失衡 蛋白酶与抗蛋白酶系统的失衡是COPD的一个主要病因，蛋白酶包括巨噬细胞基质金属蛋白酶(macrophage metalloproteinasesproteases,MMP)、中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、组织蛋白酶等，抗蛋白酶包括α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)及组织金属蛋白酶抑制剂等。蛋白酶的作用主要为消化降解弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构，而抗蛋白酶系统主要对抗抑制蛋白酶的作用，防止肺的结构蛋白被蛋白酶消化水解。

蛋白酶，尤其是MMP几乎可以降解细胞外基质的所有成分，包括弹性蛋白、胶原蛋白、蛋白多糖等[14]。蛋白酶通过降解肺泡基质成分、肺间质连接组织蛋白破坏肺结构，使肺泡腔增大，肺泡的弹性回缩能力降低，终末气道扩张，引起气体滞留,是COPD的一个诱因[15]。

烟焦油是香烟烟雾中所有微粒成分的浓缩物,有害颗粒的吸入会提高机体内蛋白酶的活性及含量,同时降低抗蛋白酶的活性。因此,烟焦油颗粒会诱发并促进人体内蛋白酶与抗蛋白酶的失衡,其中影响尤为明显的是巨噬细胞基质蛋白酶系比例的失衡及活化失控。另外,香烟燃烧产生的氧化剂可以氧化α1-AT活性中心的蛋氨酸残基,使其转化成硫氧蛋氨酸残基,借此来破坏其活性中心的空间结构进而降低其活性,减弱相应靶酶的结合作用从而不能抑制蛋白酶的作用[16]。因此,吸烟者吸入的香烟烟雾中的烟焦油颗粒以及氧化剂使人体内蛋白酶与抗蛋白酶系统失衡,蛋白酶高于正常值,而抗蛋白酶低于正常值。从而使蛋白酶对肺部组织进行破坏。

此外，香烟烟雾会刺激人体产生某些趋化因子，如白三烯B4、IL-8等，这些因子引导趋化肺泡巨噬细胞和中性粒细胞聚集黏附于血管壁，同时释放更多的NE，肺泡巨噬细胞还会释放更多的MMP，除此之外，香烟中的尼古丁也会刺激肺部血管平滑肌分泌MMP，阻止中性粒细胞变性并抑制其凋亡，再次加剧蛋白酶的酶的分泌和细胞对血管壁的黏附[17]。细胞的黏附作用是血管腔变窄，加剧了气流阻塞，而蛋白酶的释放加剧了蛋白酶与抗蛋白酶的失衡，最终诱发COPD[8]。

1.4 细胞凋亡、增殖失衡与肺癌 慢性炎症反应、氧化与抗氧化的失衡、蛋白酶与抗蛋白酶的失衡，这些过程的后果之一便是细胞的凋亡，这加剧了肺组织的损伤和破坏。由于细胞的凋亡，肺气肿患者的上皮及内皮细胞数量减少，导致细胞对气道的维护功能减弱，促使肺气肿的产生。线粒体转录因子是调节线粒体生物活性的一个重要因素，主要通过激活线粒体DNA的转录和复制来调节线粒体呼吸、氧化、应激和细胞凋亡，线粒体DNA的表达及甲基化水平在控制细胞凋亡的过程中有着重要的影响。COPD患者体内的线粒体转录因子水平高于非COPD患者，证明线粒体转录因子的确在COPD的致病机制中产生了一定的作用。而吸烟可以在一定程度上增加DNA甲基转移酶的活性，从而促进相关易感位点的甲基化，启动线粒体转录因子的作用，促进细胞凋亡，减弱对气道的维护功能，诱使COPD发病[4]。

1.5 肺癌与COPD 肺癌的发生与COPD的发生有部分共有的作用因子，两者的形成虽没有必然的联系，但在一定程度上，肺癌患者更易患COPD,而在临床上，也的确有很多肺癌合并COPD患者存在[16]。DNA的甲基化、组蛋白脱乙酰作用和蛋白质磷酸化作用不仅是COPD的致病诱因，也是肺癌致病的主要原因。DNA的甲基化会影响肺癌的发生，肺癌亦会对DNA的甲基化造成影响，而DNA的甲基化又会对COPD的发生产生影响，故肺癌与COPD的致病过程应该有一定的相互作用。而烟草中有很多的致癌物质，如镉、亚硝胺、放射性同位素等，这些物质促进了DNA的甲基化，在诱发COPD的同时，亦会对肺癌的发生产生影响[4]。

肺癌的发生代表了患者体内DNA的甲基化、组蛋白脱乙酰作用和蛋白质磷酸化作用十分显著，而这些作用亦是COPD的诱因，这使得患者患COPD的风险明显加大。故肺癌对COPD的产生有一定影响，肺癌患者比非肺癌患者更易患COPD。

2 COPD的相关治疗

2.1 氧化、抗氧化与COPD治疗 体内氧化物含量的升高、抗氧化物含量的降低造成的氧化抗氧化失衡无疑是COPD的重要致病因素之一，增强人体细胞的抗氧化能力是COPD治疗的一个重要手段[18]。

目前应用较为广泛的是抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸，其巯基成分使其在细胞内可以作为半胱氨酸的供体，即还原型半胱氨酸的前体。N-乙酰半胱氨酸通过与GSH-过氧化酶结合可以分解过氧化氢，从而使脂质过氧化物的合成减少。

虽然谷胱甘肽效能的降低在COPD的致病过程中起着重要作用，但却不能通过直接注射外源性GSH来增强人体内细胞的抗氧化能力。因为GSH的抗氧化作用不仅仅在于其在体内的含量，更在于其在体内转化并利用底物的效能，故可以通过补充GSH重要的限速酶来提高GSH的效能[19]。

2.2 蛋白酶、抗蛋白酶与COPD的治疗 在COPD的致病机制中，α1-AT和MMP含量的激增是一个重大致病因素。故可以通过抑制α1-AT和MMP的作用来抑制缓解COPD的进程。

1988年美国食品及药物管理局就已批准使用从血浆浓缩的α1-AT抑制剂来做α1-AT缺乏的一种替代治疗。重组得到的分泌性白细胞蛋白酶抑制物可通过结合连接蛋白形成保护层来抑制蛋白酶对细胞外基质的降解，这种药物将有望成为防治中性粒细胞介导引起的肺损伤。此外，合成的特异性NE抑制物Sivelesta也已投入临床使用，但其对COPD的具体疗效还需进一步考证。人工重组的MMP抑制剂内皮抑素和血管抑素也已投入临床使用。另外，基质金属蛋白酶抑制剂是抑制MMP作用的一种物质，根据MMP的表达情况以及活性调控机制，开发MMP及其抑制剂相关药物也有待进一步研究[18]。

2.3 COPD的中医药治疗 中医认为，慢性肺部疾病会反复咳嗽，喉部有痰，长期如此便会累及到肺，一旦炎症侵袭肺部，会造成阻塞、气流不畅，进而产生胸闷等症状，即为肺气虚。肺气的亏虚会直接影响肺的呼吸、代谢及防御功能，这是现代所说的慢性阻塞性肺疾病的主要病症[12]。

多种中药对COPD有一定的治疗缓解作用，例如人参。近年来，人们开始逐渐认识到了人参对COPD的治疗潜力。人参及由人参根部提取的化合物皂苷，主要通过抗炎症及抗氧化机制来治疗缓解COPD症状。皂苷是糖皮质激素受体的功能性配体，另外，其还可以通过抑制部分激酶的磷酸化，进而抑制炎性介质TNF-α、IL-6的表达，抑制蛋白酶的作用，通过增加酶氧化、减少氧化剂的产生来抵抗氧化应激[13,20]。

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董海军(1968-)，男，学士，技师，主要从事临床药理研究。E-mail：qrsy327@163.com

陈雪梅(1973-)，女，博士，副教授，主要从事COPD炎症机制研究。E-mail：chenxm@zzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.031

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1673-5412(2016)06-0545-04

2016-02-20)