中性粒细胞/淋巴细胞比值评估肿瘤预后价值的研究进展

蒋奕王惠临综述刘剑仑审校

作者单位：530021南宁广西医科大学附属肿瘤医院1乳腺外科，2肿瘤内科

综述

中性粒细胞/淋巴细胞比值评估肿瘤预后价值的研究进展

蒋奕1王惠临2综述刘剑仑1审校

作者单位：530021南宁广西医科大学附属肿瘤医院1乳腺外科，2肿瘤内科

在多种肿瘤的发生和发展过程中常伴随炎性反应发生，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是炎性反应相关的标志物之一。近年研究发现，治疗前NLR升高与多种恶性肿瘤预后不良密切相关。本文就近年来NLR对评估多种常见肿瘤预后价值的研究进展作一综述。

中性粒细胞/淋巴细胞比值；恶性肿瘤；炎性反应；预后

炎性反应与肿瘤的发生发展密切相关，多种炎性因子参与和促进肿瘤细胞恶变、迁移和扩散过程。不论是局部性还是全身性炎性反应都会刺激机体免疫微环境，为肿瘤细胞的发生发展提供“帮助”［1~3］。中性粒细胞和淋巴细胞都是参与炎性反应过程的重要细胞，这两种细胞值的改变可直接反映机体炎性反应程度。研究［4~6］证实，中性粒细胞通过产生细胞因子和趋化因子改变肿瘤微环境，还可通过分泌活性氧和蛋白酶等物质促进正常细胞向肿瘤细胞转变，并促进细胞迁移扩散；淋巴细胞是重要的免疫细胞，起肿瘤免疫监视作用，淋巴细胞减少提示机体免疫力下降，抗肿瘤能力减弱。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil tolymphocyte ratio，NLR）增大说明机体炎性反应增加，而淋巴细胞介导的抗肿瘤反应下降，进而易引起肿瘤恶化、转移，最终导致患者预后不良［7，8］。本文就近年来NLR对评估肿瘤预后价值的研究进展综述如下。

1　NLR与肺癌

在世界范围内肺癌的发病率和死亡率一直居高不下，在我国其发病率逐年上升，死亡率已位居恶性肿瘤死亡原因的第一位［9］。尽管诊断技术已明显进步，但大约56%的肺癌患者初次就诊时已属进展期或晚期，只有少部分患者可以接受手术治疗，即使采用了化疗、靶向药物治疗的肺癌患者，其中位生存时间也仅有1年左右［10］。近年的临床和基础研究证实慢性炎症在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，大量的炎性因子和微环境对促进肿瘤细胞增殖、血管生成、淋巴结转移和远处转移有明显的促进作用，还可以影响多种化疗药物的疗效［11］。由于中性粒细胞可分泌血小板活化因子（PAF）、基质金属蛋白酶（MMP）等与肿瘤细胞转移相关的因子，因此，肺癌患者尤其是肺癌转移患者，中性粒细胞计数均较高。国内外一些学者研究了NLR对评估肺癌患者预后的价值，利用术前的NLR来判断肺癌患者的生存时间，取得了显著效果。Gu等［12］采用Meta分析方法，纳入14篇文献共3 656例肺癌患者，发现NLR升高与总生存时间（OS）缩短显著相关（HR=1.70，95%CI：1.39~2.09），与无进展生存时间（PFS）也有密切关系（HR=1.63，95%CI：1.27~2.09）。Zhao等［13］对22篇文献共7 054例肺癌患者进行Meta分析也得到相似的结果。Sanchez-Salcedo等［14］选取了3 061例志愿者，平均随访80个月，每年定期检测全血结果，至随访结束共发生肺癌32例。该研究发现发生肺癌的患者NLR和血小板/淋巴细胞比值（PLR）与未发现肺癌者相比明显升高，表明NLR升高与肺癌的发生有密切关系，可作为预测肺癌发生和判断预后的重要指标之一。还有研究分析了NLR对肺癌放化疗疗效的预测作用，结果表明NLR对接受化疗的肺癌患者具有较高预后判断价值［15］。

2　NLR与胰腺癌

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，在所有恶性肿瘤中其死亡率排第4位，且发病率呈逐年上升趋势［16］。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌的主要类型，约占胰腺癌的90%，发病早期无明显症状，进展迅速，治疗效果及预后极差。约60%的PDAC患者确诊时已有远处器官转移，中位生存期仅6~9个月。能接受根治性手术切除的患者仅有10%～15%，5年生存率为5%［17］。多项研究结果提示，局部和全身的炎性反应与PDAC的发生和发展密切相关。胰腺癌发生过程中伴随的细胞异常增殖可以引起组织破坏，导致机体局部和全身性的肿瘤相关炎性反应，引起体内中性粒细胞升高，而淋巴细胞数量减少是影响PDAC患者预后的独立危险因素。因此，NLR升高表明胰腺癌患者体内机体炎性反应与抗肿瘤免疫之间失衡，其对促进肿瘤的发生和发展具有重要作用［8］。叶斯斯等［18］回顾性分析了346例接受根治性手术的PDAC患者的临床及病理资料，根据患者术前外周血NLR值将患者分为4组（NLR＜1.83组、1.83≤NLR＜2.39组、2.39≤NLR＜3.22组和NLR≥3.22组），发现术前外周血NLR≥3.22组的患者1年、3年和5年的无疾病生存时间（DFS）和OS均明显低于其他3组。4组患者的DFS和OS差异均有统计学意义（P＜0.001），表明术前外周血NLR可作为PDAC根治术患者的独立预后因素。国外学者［19］研究发现，NLR对选择吉西他滨/奥沙利铂敏感的胰腺癌患者也有一定帮助，他们对103例接受吉西他滨/奥沙利铂化疗患者的临床资料进行分析，发现NLR＞2.5的患者对吉西他滨/奥沙利铂治疗敏感。还有研究［20］表明，对于接受一线化疗方案的胰腺癌患者，NLR和肿瘤分期、肝转移等指标一样，也是预测患者治疗后生存时间的重要指标。

3　NLR与肝癌

肝癌是我国高发的恶性肿瘤之一。研究［21］显示，根治性切除的肝细胞癌患者5年生存率为50%～70%，肝内高复发率及远处转移率仍是导致肝癌患者预后较差的主要原因，因此，分析影响肝癌患者手术切除预后的相关因素有重要意义。众所周知，乙型肝炎是我国肝癌发病的最主要危险因素，将近90%的肝癌患者合并各种类型的肝炎，而病毒性肝炎除了能够引起肝脏和全身的炎性反应外，病毒本身也会对淋巴细胞的抗病毒作用产生消极作用，抑制淋巴细胞的数量和功能，使机体的免疫力下降，对肿瘤细胞的监视和杀伤作用降低，不能有效地阻止肿瘤细胞增殖和扩散。因此，病毒性肝炎患者一般会出现中性粒细胞升高和淋巴细胞计数下降，即NLR升高。Xiao等［22］采用Meta分析探讨了NLR水平高低与肝癌患者预后的相关性。该研究纳入了15篇文献共3 094例肝癌患者，治疗方法包括外科手术切除、肝移植、动脉化疗栓塞术、射频消融及综合治疗等，结果发现无论哪种治疗方式，肝癌患者NLR越高其预后越差。张婷婷等［23］通过评估各临床病理特征包括NLR对肝癌患者术后总生存时间的影响，以NLR为1.5、2及3作为分界点，将研究对象分为4组，分别为NLR＜1.5组、1.5≤NLR＜2组、NLR＜3组及NLR≥3组，4组中位总生存时间分别为39.6个月、38.3个月、25.4个月和19.9个月（P=0.003）。多因素分析显示术前外周血NLR、AFP、ALT水平、肿瘤结节数量、肿瘤组织最大径以及门静脉癌栓是影响肝癌患者预后的独立危险因素。然而，并不是所有的结果都提示NLR越高，肝癌治疗后的预后越差。日本学者Kinoshita等［24］对150例肝癌患者进行的前瞻性研究表明，NLR并不能作为预测肝癌预后的独立指标。这些结果提示不同病因导致的肝癌对NLR的预测结果有影响，临床医生选择时，应对肝癌的病因进行全面充分考虑。

4　NLR与卵巢癌

卵巢癌是妇科恶性肿瘤患者死亡的主要原因，全世界每年约有140 000例患者死于卵巢癌。按国际妇产科联盟（FIGO）2009分期标准，Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者5年生存率为80%～90%，Ⅲ～Ⅳ期者仅为25%［25］。卵巢癌患者通常存在全身性炎性反应，中性粒细胞、血小板计数均较正常人偏高，这是由于肿瘤进展过程中分泌的促炎因子（TNF-α等）引起细胞损伤，并分泌细胞毒因子（INF-γ等）降低NK细胞等淋巴细胞的杀细胞效应，从而易导致卵巢癌细胞扩散。近年研究证实淋巴细胞计数是卵巢癌患者的独立预后指标；也有研究提示NLR可用于鉴别CA125阴性的卵巢癌，并且在预测卵巢癌患者OS和PFS方面优于CA125。Feng等［26］分析了875例接受手术治疗但没有进行化疗的晚期浆液性卵巢癌患者的资料，以NLR=3.24为临界值，将患者分为高NLR组（≥3.24）和低NLR组（＜3.24），分析NLR对患者OS的和PFS的预测价值，多因素分析显示NLR对PFS有较高的预测价

值（P=0.011），但对OS的预测价值不大（P=0.148）。有学者［27］通过研究55例接受化疗的卵巢癌患者发现，治疗前NLR较低的患者对剂量-密集辅助化疗药物较敏感，提示NLR对选择化疗药物有一定参考价值。张维维等［28］分析了165例初治卵巢癌患者的临床资料，术前将患者分为高NLR组（NLR＞3）和低NLR组（NLR≤3），比较两组患者的临床病理特征及PFS和OS，结果发现卵巢癌患者术前NLR增高与肿瘤分期晚、恶性腹水、CA125升高、手术减瘤不满意、血红蛋白降低、淋巴细胞减少以及白细胞、中性粒细胞和血小板增多有关（P＜0.05）。高NLR组患者的中位PFS和OS比低NLR组显著缩短，多因素分析也提示NLR是卵巢癌患者PFS和OS的独立预后因素。然而，目前有关NLR评估卵巢癌患者预后价值的研究较少，而且病例数不多，还需要多样本研究进一步验证其预测价值。

5　NLR与胃癌

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。胃癌的发病呈胃炎→不典型增生→癌前病变→胃癌的过程，胃炎贯穿胃癌发生的全过程。在炎症的不断刺激下，一些抑癌基因（p53等）失活，而原癌基因（cerbB-2等）激活，导致胃黏膜细胞异常分裂，最终引起癌变。因此，炎性反应对促进胃癌发生有重要的作用［29］。一些研究也分析了NLR与胃癌预后的关系，然而，对于NLR增高能否作为胃癌预后的独立预测因素尚存在争议。陈双倩等［30］采用Meta分析方法分析了NLR与胃癌预后的关系，纳入16篇文献共5 774例胃癌患者，其中2030例患者NLR升高，Meta分析结果显示，NLR升高是影响胃癌患者预后的危险因素，可明显缩短胃癌患者的OS（HR=1.76，95%CI= 1.59～1.96）、DFS（HR=1.57，95%CI：1.12～2.20）和PFS（HR= 1.61，95%CI：1.32～1.97）。Hsu等［31］回顾性分析了1 030例接受手术切除的胃癌患者临床资料，将患者分为高NLR组（NLR＞3.44）和低NLR组（NLR≤3.44），结果表明高NLR组患者手术治疗后3年和5年OS均显著低于低NLR组患者（55.1%vs 71.0%和47.2%vs 64.1%）。多因素分析也提示NLR是胃癌患者的独立预后因素。然而，也有研究表明NLR与患者预后无密切相关性。Wang等［32］回顾性分析324例Ⅲ期胃癌并接受了胃切除术和D2淋巴结切除术患者的临床资料，以NLR=5将患者分为高、低两组，Cox比例风险模型显示两组DFS和OS比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。尽管现有的研究大都支持NLR对胃癌患者的OS、DFS和PFS有预测作用，然而，不同的研究采用的NLR临界值不同，且研究中纳入不同疾病阶段的患者和接受手术或非手术治疗的患者，这可能是导致研究结果不一致的原因之一，因此还需大样本、多亚组的研究进一步确认其预测价值。

6　小结

综上所述，NLR作为全身性炎性反应的重要生物学指标，其升高与肿瘤进展以及预后不良有关，治疗前的NLR水平较高通常提示肿瘤患者预后不良。然而，以NLR总体细胞计数比值进行分析，其结果不如根据不同亚型的细胞群分析精确，但相关研究报道较少，今后还需更多研究证实。此外还需根据不同肿瘤的特点标准化高NLR临界值，开展大样本多中心前瞻性随机研究进一步验证，从而为NLR的临床应用提供更为坚实的依据。

［1］Mantovani A，Allavena P，Sica A，et al.Cancer-related inflammation［J］. Nature，2008，454（7203）：436-444.

［2］Kim TH，Rowat AC，Sloan EK.Neural regulation of cancer：from mechanobiology to inflammation［J］.Clin Transl Immunology，2016，5（5）：e78.

［3］Fernandes JV，Cobucci RN，Jatobá CA，et al.Theroleof themediators of inflammation in cancer development［J］.Pathol Oncol Res，2015，21（3）：527-534.

［4］Gregory AD，Houghton AM.Tumor-associated neutrophils：new targets for cancer therapy［J］.Cancer Res，2011，71（7）：2411-2416.

［5］Uribe-Querol E，Rosales C.Neutrophils in cancer：two sides of the same coin［J］.J Immunol Res，2015：983698.

［6］Powell DR，Huttenlocher A.Neutrophils in the tumor microenvironment［J］.Trends Immunol，2016，37（1）：41-52.

［7］Cerwenka A，Lanier LL.Natural killer cell memory in infection，inflammationandcancer［J］.NatRevImmunol，2016，16（2）：1121-1123.

［8］Wang D，DuBois RN.Immunosuppression associated with chronic inflammation in the tumor microenvironment［J］.Carcinogenesis，2015，36（10）：1085-1093.

［9］Mao Y，Yang D，He J，et al.Epidemiology of lung cancer［J］.Surg Oncol Clin N Am，2016，25（3）：439-445.

［10］Torre LA，Siegel RL，Jemal A.Lung cancer statistics［J］.Adv Exp Med Biol，2016，893：1-19.

［11］Didkowska J，Wojciechowska U，Mańczuk M，et al.Lung cancer epidemiology：contemporary and future challenges worldwide［J］.Ann Transl Med，2016，4（8）：150.

［12］Gu XB，Tian T，Tian XJ，et al.Prognostic significance of neutrophilto-lymphocyte ratio in non-small cell lung cancer：a meta-analysis［J］. Sci Rep，2015，5：12493.

［13］Zhao QT，Yang Y，Xu S，et al.Prognostic role of neutrophil to lymphocyte ratio in lung cancers：a meta-analysis including 7，054 patients［J］.OncoTargets Ther，2015，8：2731-2738.

［14］Sanchez-Salcedo P，de-Torres JP，Martinez-Urbistondo D，et al.The neutrophil tolymphocyte and platelet tolymphocyte ratios as biomarkers for lung cancer development［J］.Lung Cancer，2016，97：28-34.

［15］Liu ZL，Zeng TT，Zhou XJ，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic marker for chemotherapy in advanced lung cancer［J］.Int J Biol Markers，2016［Epub ahead of print］.

［16］Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics，2014［J］.CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

［17］Witkowski ER，Smith JK，Tseng JF.Outcomes following resection of pancreatic cancer［J］.J Surg Oncol，2013，107（1）：97-103.

［18］叶斯斯，尹雅琪，白莉.术前外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值与胰腺导管腺癌患者根治术后预后关系的分析［J］.肿瘤，2016，36（3）：310-318

［19］Formica V，Morelli C，Ferroni P，et al.Neutrophil/lymphocyte ratio helps select metastatic pancreatic cancer patients benefitting from oxaliplatin［J］.Cancer Biomark，2016［Epub ahead of print］.

［20］Vivaldi C，Caparello C，Musettini G，et al.First-line treatment with FOLFOXIRI for advanced pancreatic cancer in clinical practice：Patients'outcome and analysis of prognostic factors［J］.Int J Cancer，2016，139（4）：938-945.

［21］Alison MR，Nicholson LJ，Lin WR.Chronic inflammation and hepatocellular carcinoma［J］.Recent Results Cancer Res，2011，185：135-148.

［22］Xiao WK，Chen D，Li SQ，et al.Prognostic significance of neutrophillymphocyte ratio in hepatocellular carcinoma：a meta-analysis［J］. BMC Cancer，2014，14：117.

［23］张婷婷，赵向前，刘哲，等.术前中性粒细胞与淋巴细胞比值对行根治性切除术的肝细胞癌患者预后的影响［J］.临床肝胆病杂志，2015，31（6）：927-931

［24］Kinoshita A，Onoda H，Imai N，et al.Comparison of the prognostic value of inflammation-based prognostic scores in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Br J Cancer，2012，107（6）：988-993.

［25］Seibaek L，Petersen LK，Blaakaer J，et al.Symptominterpretation and health care seeking in ovarian cancer［J］.BMC Womens Health，2011，11：31.

［26］Feng Z，Wen H，Bi R，et al.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratioasapredictiveandprognostic factor for high-gradeserous ovarian cancer［J］.PLoS One，2016，11（5）：e0156101.

［27］Huang CY，Yang YC，Wang KL，et al.Possible surrogate marker for an effective dose-dense chemotherapy in treating ovarian cancer［J］. Taiwan J Obstet Gynecol，2016，55（3）：405-409.

［28］张维维，李小庭，赵可雷，等.术前中性粒细胞/淋巴细胞比值与卵巢癌患者预后的关系［J］.临床肿瘤学杂志，2014，19（9）：824-828.

［29］邹文斌，李兆申.中国胃癌发病率及死亡率研究进展.中国实用内科杂志，2014，34（4）：408-415

［30］陈双倩，张春晓，王国洲，等.中性粒细胞-淋巴细胞比值对胃癌预后影响的Meta分析［J］.中华实验外科杂志，2016，33（2）：324-327.

［31］Hsu JT，Liao CK，Le PH，et al.Prognostic value of the preoperative neutrophil to lymphocyte ratio in resectable gastric cancer［J］. Medicine（Baltimore），2015，94（39）：e1589.

［32］Wang DS，Ren C，Qiu MZ，et al.Comparison of the prognostic value of various preoperative inflammation-based factors in patients with stage III gastric cancer［J］.Tumour Biol，2012，33（3）：749-756.

［2016-08-11收稿］［2016-09-12修回］［编辑江德吉］

R73

A

1674-5671（2016）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.17

广西科学研究与技术开发计划资助项目（桂科攻14124004-1-12）；广西卫生和计划生育委员会科研课题资助项目（Z2015615）

王惠临。E-mail：xiaoxue5910@126.com