血清性激素及相关因子与体外受精-胚胎移植妊娠结局的关系*

叶朝阳 金志春 刘 敏 吴艳婷

1湖北中医药大学研究生，武汉 4300652湖北省妇幼保健院，武汉 430070



·文献综述·

血清性激素及相关因子与体外受精-胚胎移植妊娠结局的关系*

叶朝阳1，2金志春2△刘 敏1，2吴艳婷1，2

1湖北中医药大学研究生，武汉 4300652湖北省妇幼保健院，武汉 430070

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是治疗不孕症的有效手段，但其成功率不高。因此，如何提高IVF-ET妊娠率、改善IVF-ET妊娠结局成为生殖领域的难题。血清性激素及相关细胞因子能在一定程度上反应子宫内膜容受性，预测卵巢反应性，评估卵母细胞及胚胎质量，与IVF-ET妊娠结局密切相关。加强对血清中相关激素及细胞因子与IVF-ET妊娠结局之间的关系的研究，将为IVF-ET提供新的治疗思路，有助于改善IVF-ET的妊娠结局。

1 血清性激素与IVF-ET妊娠结局的关系

在IVF-ET过程中，使用大量外源性激素扰乱了体内正常月经周期激素水平，超生理激素水平对子宫内膜的容受性、卵母细胞及胚胎质量均有一定影响，与妊娠率及妊娠结局密切相关[1]。

1.1 甾体激素

血清中甾体激素包括雌激素、孕激素和雄激素，与卵泡的发育成熟、诱导排卵、卵母细胞质量、子宫内膜容受性息息相关。

雌激素能促进卵泡发育、卵母细胞的成熟，因此，血清中的雌激素水平曾被认为是反映卵母细胞质量的最好指标[2]。雌激素还能促进子宫内膜间质和腺体细胞增殖，从而影响子宫内膜容受性。人绒毛膜促性腺激素(HCG)日雌激素水平还可以体现卵巢反应性，雌激素水平过低一般提示卵巢反应欠佳。关于血清雌激素水平与IVF-ET妊娠结局之间的关系，文献报道不一致。有研究[3]报道，控制性超促排卵(COH)过程中雌激素高水平提示良好的卵巢反应性，可以改善胚胎质量，但并不能增加妊娠率，推测其机制为雌二醇(E2)水平的增加可能对子宫内膜容受性产生不良影响，干扰子宫内膜与胚胎发育的同步化，进而影响胚胎着床和妊娠结局。Joo等[4]也认为E2水平过高对IVF妊娠率有负面影响。一项包括1 889例患者2 995个连续IVF周期的回顾性研究[5]显示，HCG日血清E2水平高于第90百分点时，卵母细胞受精率明显降低(P=0.02)，但对胚胎发育着床影响并不显著，临床妊娠率及自然流产率之间也没有显著差异，表明血清E2水平与IVF妊娠结局无相关性。但也有研究[6]报道，黄体期E2水平是预测妊娠成功率的潜在标志。

孕激素能调节毛细血管舒缩功能，提高子宫内膜血流量，增加基质水肿和蜕膜化，促进胚胎着床，孕酮(P)还具有免疫抑制作用。研究[3]显示，HCG日低P水平是妊娠结局的独立预测因子。一项对超过10 000例卵巢不同反应者行IVF周期的回顾性分析[7]显示，HCG日血清P水平的升高会降低妊娠率。也有研究[8]报道过高水平的P可能影响卵细胞质量，使正常卵裂率、受精率均较低而影响妊娠结局。血清P水平的升高从子宫内膜容受性和胚胎质量2个方面影响妊娠率，对辅助生殖(ART)结局是不利的[9]。

子宫内膜容受性受雌激素、孕激素的协同调节，是胚胎着床的关键因素之一，故合理的P/E2比值可促进胚胎和子宫内膜发育的同步性，对于良好的IVF临床结局是必需的。董佳楠等[1]研究显示，IVF-ET周期中，P/E2水平比例协调，维持在合适范围内，才能为胚胎着床提供良好的子宫内膜坏境，从而提高临床妊娠率。Lai等[10]对卵巢储备正常的139例不孕妇女行IVF-ET治疗周期的资料进行分析，显示HCG日升高的血清P/E2比值可以提示卵泡过早黄素化，但与妊娠结局的相关性无统计学意义，对胚胎着床无不利影响。

雄激素包括脱氢表雄酮、雄烯二酮及睾酮(T)等，是雌激素的前体物，可以拮抗雌激素的生理作用，间接调节子宫内膜的发育和种植窗的开放。适量雄激素能促进卵泡募集及生长发育，改善卵巢反应性，促进胚胎早期发育和种植，增加排卵率，过量雄激素会产生有害作用[11]。亦有研究[12]表明雄激素或雌激素受体缺乏影响子宫内膜的生长，使卵泡成熟延迟。T水平是否影响IVF-ET妊娠结局，目前尚无统一定论。杨军光等[13]认为，基础T水平一定程度上可以预测IVF结局，并指出在一定范围内时妊娠结局较好。另一项前瞻性临床研究[14]报道，在接受IVF/卵细胞胞质内单精子注射(ICSI)治疗周期中，卵巢低反应患者给予透皮贴剂睾酮凝胶治疗后，获卵数、成熟卵母细胞数、受精率、优质胚胎数明显增加，胚胎种植率及临床妊娠率也明显提高，从而获得更好的妊娠结局。郑波等[15]发现在IVF-ET周期中，妊娠组ET后14 d血清T水平明显高于未妊娠组，提示血清T水平与妊娠结局有相关性。田东梅等[16]分别检测基础血清中、HCG日、取卵日T水平，指出基础血清T水平和HCG日T水平不能预测妊娠结局，但取卵日T水平与妊娠结局呈正相关。一项mate分析[17]显示，在卵巢低反应患者行IVF周期中，补充适量脱氢表雄酮，能改善卵巢反应性，增加获卵数，但并不能改善临床妊娠率及降低流产率。

1.2 促性腺激素(Gn)

如图2中所示,相同条件下,不同的温度将会对电池组的剩余容量产生影响。从数据中,初步可以看出,在一定的温度范围内,温度升高,电池组剩余容量增加。所以在预测锂离子电池SOC中,温度因素不可忽略。

Gn包括卵泡生成素(FSH)和黄体生成素(LH)。FSH能调节优势卵泡发育，基础FSH值常被用来预测卵巢储备功能。但目前文献普遍认为基础FSH/LH比值能较早评估卵巢储备功能，是预测卵巢反应性的较好指标[18]。在IVF-ET中，有一些启动周期会因没有足够发育的卵泡被取消，从而影响妊娠率。因此，预测卵巢反应性、衡量卵巢储备功能、优化促排卵方案对于改善IVF-ET妊娠结局有重要意义[19]。Tsakos等[20]研究表明，血清基础FSH水平可以预测卵巢反应性，与获卵数及胚胎数呈负相关。基础FSH水平也是一个最常用的预测IVF成功率的指标。有研究报道，HCG日基础FSH低水平是妊娠结局的独立预测因子。也有很多文献表明，基础FSH值增加意味着周期取消率增加，获卵率下降，妊娠率低。Silverberg等[21]分析了行IVF周期的128例患者第3天FSH水平与IVF妊娠结局的关系，指出不考虑患者年龄，基础FSH水平可以预测IVF结局。

LH在卵泡的生长和发育、卵细胞的成熟过程中发挥重要的生物学作用，对卵母细胞最终成熟起关键作用。适量的高LH水平能促进卵母细胞成熟、提高卵细胞质量，进而影响IVF-ET妊娠结局。王莹等[22]研究表明，在IVF-ET的COH中，HCG日LH水平<1 mIU/ml组获卵数较多但受精率较低，认为LH水平过低不利于卵泡生长发育，故适量的LH水平对卵母细胞成熟、维持黄体功能十分重要；但血清LH水平不影响卵裂率、优质胚胎率及临床妊娠率。徐冰等[23]的研究表明，HCG日LH<0.65 IU/L者与LH>0.65 IU/L者相比，妊娠率明显降低，从而推测LH过低可能从某些机制上影响胚胎着床与临床妊娠率。

血清FSH/LH比值能否预测IVF助孕结局，还存在争议。Liu等[24]对297例患者资料进行回顾性分析指出，FSH/LH≥2时，IVF周期取消率增加，与IVF妊娠结局呈负相关。Lyu等[25]也认为，在IVF周期中，FSH/LH≥2时，周期取消率高，Gn用量多，而获卵数、成熟卵母细胞数及优质胚胎数减少，临床妊娠率明显降低，导致不良妊娠结局。刘颖等[26]分析1 301例IVF/ICSI-ET周期指出，血清基础FSH/LH比值，对于年龄<37岁患者可预测卵巢储备功能并指导Gn用量，可预测年龄>37岁患者的IVF结局。张帆等[19]认为，基础FSH/LH>2时，Gn用量明显增加，提示卵巢反应性低，证实基础FSH/LH可以预测卵巢反应性；但同时指出基础FSH/LH比值与IVF妊娠结局无关。

1.3 泌乳素(PRL)

合适的PRL水平有利于胚胎发育和妊娠维持，PRL水平与胚胎种植及对妊娠结局的影响报道较少，且缺乏大样本的研究资料来证实。毛增辉等[27]检测了87例首次行IVF-ET患者Gn启动日、HCG日、ET日及黄体期血清中PRL水平，其变化规律为Gn启动日为正常，注射HCG日明显升高，取卵后逐渐下降，ET日基本降至正常范围，发现妊娠组与未妊娠组无差别，认为血清PRL水平与妊娠结局无相关性，不支持在IVF-ET过程中多次检测PRL。钟依平等[28]指出，IVF-ET中，HCG日PRL维持在适当的水平，种植率和妊娠率最高，当PRL水平明显升高时(PRL≥90 ng/ml)，种植率及临床妊娠率明显下降。建议对COH过程中PRL水平异常的患者给予严密的监测和适当的干预，有助于提高临床妊娠率。颜耀华等[29]研究指出，高PRL血症患者临床妊娠率及着床率明显低于对照组，高PRL血症可能通过影响早期胚胎的发育和黄体功能对IVF结局产生不利影响，血清PRL水平低于50 ng/ml时可以进入IVF周期，不影响促排卵和妊娠结局。

2 血清中相关因子与IVF-ET妊娠结局的关系

2.1 抗缪勒管激素(AMH)

AMH是公认的预测卵巢反应性、了解卵巢储备功能的可靠指标，大量研究已证实AMH水平与卵细胞数量及质量、获卵数、受精率、种植率、胚胎质量存在相关性，但血清AMH水平是否能预测IVF-ET妊娠结局仍存在争议。

La Marca等[30]指出，在预测卵巢反应性方面，AMH具有和窦卵泡数相似的功能，是比年龄、FSH、E2等更好的标记。Choi等[31]研究显示，在IVF助孕过程中，卵巢低反应组、正常反应组、高反应组中血清AMH水平逐渐增加，AMH与获卵数明显相关(P<0.01)，根据血清AMH水平分为低反应组(<1.05 ng/ml)、中间组(1.05～3.55 ng/ml)和高反应组(>3.55 ng/ml)时，3组临床妊娠率比较有显著差异(P=0.017)，表明血清AMH可以作为卵巢反应性和妊娠结局的预测因子。一项荟萃分析[32]也显示，在辅助生殖过程中，AMH和胚胎种植率、临床妊娠率相关，尤其对于卵巢储备功能低下(DOR)的妇女预测临床妊娠率可能会更好。Lehmann等[33]研究也证实，血清AMH水平可以作为反应卵母细胞质量的可靠生物学标志，并且可以用来预测IVF妊娠结局，患者血清AMH水平<25%(<0.47 ng/ml)时，胚胎种植率、妊娠率明显降低。相反，也有研究报道[34-35]血清AMH水平不能直接预测IVF-ET妊娠结局。Kedem等[36]研究显示，与AMH低水平组(0.21～1.00 ng/ml)相比，极低水平组(<0.20 ng/ml)获卵数、受精卵数、适合移植的胚胎数明显降低，但2组间的临床妊娠率和持续妊娠率比较无显著差异。

2.2 抑制素B(INHB)

基础INHB水平与获卵数相关，具有较高的预测卵巢储备功能的价值，但与IVF-ET妊娠结局的关系还有待大样本多中心研究。翟燕红等[34]对首次接受IVF/ICSI-ET助孕患者共92个促排卵周期进行研究，结果显示血清INHB水平与窦卵泡数、HCG日E2水平、获卵数均呈正相关(P<0.001)，但妊娠组与非妊娠组INHB水平比较，差异无统计学意义，表明INHB水平可以反映促排卵周期中卵巢反应性，但不能直接预测IVF-ET妊娠结局。程萍等[35]也认为，COH过程各个时期的血清INHB水平只能反映卵巢的反应能力，与IVF-ET妊娠结局无相关性。

2.3 白介素-1β(IL-1β)

IL-1系统是免疫系统的重要组成，与卵泡发育成熟、卵母细胞质量密切相关，影响胚胎发育和植入。一项前瞻性研究[37]显示，取卵日妊娠组血清IL-1β水平明显高于非妊娠组(P=0.019)，使妊娠机会增加15倍，结果表明，检测不孕患者取卵日血清IL-1β水平可以预测胚胎种植率和妊娠结局。但是，Gremlich等[38]对160例接受IVF周期的妇女的数据分析显示，IL-1β与IVF妊娠结局无关。

2.4 血管内皮生长因子(VEGF)

VEGF是参与血管生成、改善血管通透性中必不可少的细胞因子。VEGF能调控卵巢及子宫的血管生成，改善卵泡生长发育，促进胚胎着床。大部分研究认为，血清VEGF水平可以作为预测IVF-ET妊娠率及妊娠结局的细胞因子。曹新春等[39]证实，血清VEGF水平与血清E2呈正相关(r=0.391，P<0.05)，与血清P无相关性，VEGF参与调节卵泡发育并影响胚胎质量，VEGF的水平可以作为预测IVF-ET结局的有效指标。也有研究[40]显示，血清VEGF浓度和胚胎质量有关，但和妊娠结局并没有相关性。

2.5 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

TNF-α在细胞凋亡中起重要作用，与人类生殖关系密切。研究[41]表明，和未妊娠组相比，妊娠组胚胎培养液中TNF-α浓度明显降低，其高表达能够预测胚胎种植的失败，与不良妊娠结局有关。也有研究[42]认为，血清TNF-α水平在妊娠和非妊娠妇女之间没有显著性差异，与接受IVF治疗的妇女的着床率或流产率无相关性；然而，高水平的TNF-α妇女NK细胞CD69(+)的活性更高，活化的NK细胞水平升高会对生殖产生负面影响。

2.6 胰岛素样生长因子(IGF)

IGF是卵巢中重要的调节因子，IGF分为IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两个配体。IGF-Ⅰ能够增强芳香化酶活性，加强卵泡对Gn的敏感性，增加雌激素合成，进而参与卵泡的发育成熟，促进卵细胞排出。同时，可以促进胚胎的生长发育，还可以作为预测卵巢反应性及IVF妊娠结局的指标之一。动物实验研究[43]表明，IGF-Ⅰ通过其特异性受体减少细胞凋亡发生，可以提高IVF过程中胚胎发育的能力。临床研究[44]显示，血清IGF-Ⅰ水平在多囊卵巢综合征(PCOS)患者卵母细胞的成熟过程中起关键作用，其机制可能通过调控胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)水平来实现，与IVF妊娠结局相关。最近的一项研究[45]也认为，母体血清IGF-Ⅰ、IGFBP可以作为预测IVF周期成功或失败的潜在性生物标记物。

IGF-Ⅱ能够调节卵巢功能，在优势卵泡中大量存在，对卵泡生长发育和优势卵泡成熟起关键作用；能够调节抗凋亡相关基因，间接反应胚胎质量及着床能力。研究[45]显示，IGF水平变化可能会影响卵母细胞的质量、早期卵细胞的受精以及胚胎的着床，血清IGF-Ⅱ浓度在活产率高的妇女中是明显降低的，能够作为预测IVF妊娠结局的一个因子。

2.7 白血病抑制因子(LIF)

LIF在卵母细胞生长成熟、早期胚胎发育及胚胎种植中发挥至关重要的作用。LIF作为调控胚泡植入、启动胚胎着床的关键因子，与成功妊娠结局密切相关。张金玉等[46]将42例IVF患者分为中药组和对照组，结果显示中药组种植窗期LIF水平明显高于对照组，提示中药通过影响种植窗期LIF水平，进而提高IVF-ET的胚胎种植率，推测血清LIF高水平能促进胚胎着床，有利于改善妊娠结局。Gremlich等[47]研究显示，胚胎移植日血清LIF低水平会增加早期流产的风险，表明血清LIF在胚胎移植日可以作为预测IVF妊娠结局的指标，提示适当高水平的LIF可能有利于成功妊娠。

2.8 脑源性神经营养因子(BDNF)

BDNF属于神经营养因子家族成员，在卵巢组织中表达，能促进卵巢发育，在早期卵泡生长、卵母细胞成熟和移植前胚胎发育过程中起重要作用[48]。尽管如此，目前普遍认为血清BDNF水平不能预测IVF-ET妊娠结局，但相关研究较少，有待进一步探讨。黄成燕等[49]分析60例PCOS患者及45例排卵正常不孕患者血清BDNF水平，结果显示PCOS组患者血清BDNF水平明显增高(P<0.01)，BDNF水平与获卵数、成熟卵数和卵母细胞成熟率呈正相关(P<0.05)，提示血清中BDNF高水平能促进卵母细胞成熟和早期胚胎的发育，但并未显示与妊娠结局之间的相关性。王雪等[50]对57例进行ICSI的患者取卵日血清BDNF浓度的分析显示，BDNF含量与E2、P、获卵数、成熟卵母细胞数呈正相关，表明BDNF可能通过某种机制在卵母细胞发育成熟过程中发挥重要作用。然而，取卵日血清BDNF浓度与妊娠结局无相关性。Monteleone等[51]也证实，在IVF周期中，血清BDNF水平与E2含量呈明显正相关，对排卵期卵母细胞的成熟起作用；但妊娠组与未妊娠组的BDNF水平比较，差异无统计学意义，不能预测IVF妊娠结局。

3 结语

综上所述，在某种程度上，血清性激素及相关细胞因子能反应子宫内膜容受性，预测卵巢反应性，评估卵母细胞及胚胎质量，但与IVF-ET妊娠结局之间的关系，有的有一定的关系，有的存在一定的分歧。加强对血清中相关激素及细胞因子与IVF-ET妊娠结局之间关系的研究，将为临床提供更多理论依据和方法，有助于提高IVF-ET妊娠率、改善IVF-ET的妊娠结局。

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10.3969/j.issn.1674-4616.2016.05.013

*湖北省自然科学基金项目(No.2015CFA100)

2016-06-23)

△通信作者，Corresponding author，E-mail：zc88@163.com