妊娠剧吐相关影响因素及对妊娠结局影响的研究进展

葛玲燕 顾江红

妊娠剧吐相关影响因素及对妊娠结局影响的研究进展

葛玲燕 顾江红

妊娠早期约70%～80%的孕妇会出现食欲下降、恶心呕吐等症状，大多数孕妇无需特殊处理，可自行缓解，约0.3%～1.0%的孕妇可发展为妊娠剧吐（HG），导致机体酸碱平衡失调以及水电解质代谢紊乱，甚至发生多脏器功能损害危及母婴生命的一项疾病［1］。HG是严重的早孕反应形式，是导致活产儿妊娠妇女怀孕期间住院治疗的第二位疾病［2］，据国内外文献报道，HG的发病率约0.3%～3.6%［3-4］，HG发生不良妊娠结局的几率是正常妇女的4倍［5］，若治疗不及时易发生韦尼克脑病、妊娠期高血压等并发症和合并症。本文对妊娠剧吐发病的相关影响因素及对妊娠结局作如下综述。

1 HG的影响因素

1.1 孕前低BMI指数 自20世纪80年代就有研究提出孕前低BMI指数与HG的发生存在相关性，但争议较多。近年来一些国内外大量研究发现，孕前低BMI指数是妊娠剧吐发生的危险因素。国内王巧敏、刘怀昌等［6］研究结果显示妊娠剧吐与孕前BMl分级呈负相关，国外Vikanes等［7］对33467名挪威孕产妇进行大样本队列研究发现，孕前BMI低于18.5kg/m2发生孕期妊娠剧吐的风险是正常体重孕妇的2倍 。多个研究发现妊娠呕吐的严重程度与瘦素水平呈正比，孕前低BMI的孕妇易发生妊娠剧吐可能与体内瘦素水平高有关［8］，多因瘦素能增加机体的代谢率从而降低BMI。Vikanes等［7］认为体重过轻的妇女体内雌激素水平较低，怀孕时在妊娠早期雌激素变化的幅度巨大，且没有足够的脂肪沉积以中和胎盘激素的影响，是孕前低BMI更易发生妊娠剧吐的重要原因。因此嘱孕前低BMI妇女备孕时应加强营养，丰富饮食，增强体质，可一定程度上减少孕期低BMI所致的妊娠剧吐发生率。

1.2 种族性别遗传因素 自20世纪80年代就有研究者研究显示HG的发生与种族、性别的相关性，2005年Jennifer的大样本研究中通过对520739名加利福尼亚州孕妇进行调查，结果显示美国及西班牙人发生HG的几率最低，白色人种较少患HG［9］。Tanp等［10］对166个亚洲妊娠剧吐孕妇进行统计显示，女婴分娩率与妊娠剧吐明显相关，尤其是高尿酸及严重酮尿者，这可能与女婴宫腔内高雌激素水平有关。据国内外文献示不同国家发生率不同，亚洲发生率最高，东亚发生HG几率为3.6%［4］，中国为0.9%［11］。此外，HG的发生还与遗传因素相关。挪威研究者分析近40年230多万份婴儿出生记录和相对应的医疗记录发现，若母亲曾患妊娠剧吐，其女儿怀孕期间发生此病的几率是正常孕妇的3倍。但不能排除HG的发生是共同的生活习惯影响，而非遗传因素造成。最新研究显示发生妊娠剧吐孕妇的姐妹中有19%患该病，尤其重度 HG 患者，其姐妹患病率高达25%。美国的一项研究发现，妊娠剧吐的发生不仅与遗传性有关，可能还与共同的生活方式相关。如生长在不同国家的同卵双胞胎可能受其母妊娠剧吐发生的共同影响［12］。上述诸多研究提示妊娠剧吐发生与种族、性别、遗传及生活方式等相关，但具体发病机制尚不明确。

1.3 孕前痛经因素 有研究显示妊娠剧吐的发生与孕前原发性痛经具有相关性。Cunningham AS等研究也支持这一观点，二者存在关系可能与前列腺素释放相关［13］。Enakpene［14］等研究中对青少年和成年人共344 人进行横断面研究，结果显示痛经的发生均与HG相关。青少年发病率77. 8%，成年人发病率76.4%，其中成年人患中到重度痛经和青少年重度痛经与HG的发生相关。因此，对于既往有痛经史的备孕妇女，预防痛经可能会降低HG的发病率，减少不良妊娠结局的发生。1.4 精神心理因素 精神心理因素是公认的HG相关因素。国内外均有文献指出孕妇的紧张、焦虑状态、妊娠年龄、家庭经济状况、个性、应对方式、社会支持度及外界不良环境等均与HG的发生有关［15］。厉萍等［16］对41例HG患者和46例无妊娠剧吐孕妇进行比较，结果发现精神心理因素对HG患者的影响更明显。这可能由于紧张、焦虑的情绪加剧交感神经兴奋，加速体内激素和有害物质分泌，使妊娠期恶心呕吐症状加剧，影响胎儿成长和发育，因此注重早期干预，加强宣教，注重情感上的沟通是减轻心身症状、利于母儿发育的根本。

1.5 幽门螺旋杆菌（Hp）感染 幽门螺旋杆菌（Hp）感染是慢性胃炎的最常见原因，近年来越来越多研究者在探查HG与幽门螺旋杆菌感染的关系，结论尚不一致。王晓阳［17］研究结果提示HG的发生与Hp的感染率呈正相关。但Sirin Aytac 等［18］通过一项以Hp的粪便抗原（HpSA）的指标来探究Hp与HG的关系，结果表明Hp感染与妊娠剧吐无关。这可能与样本量小、外环境、样本差异等多种因素有关，2014年Boltin［19］研究中发现无感染HP的患者，也会出现妊娠期恶心、呕吐、食欲减退等HG相关症状。因此Hp与HG相关性的结论尚不统一，导致HG发生的原因是多方面的有待进一步深入研究。

1.6 激素升高相关 研究认为HCG升高水平与妊娠剧吐严重程度和刺激甲状腺分泌甲状腺激素呈正相关，一定程度上影响甲状腺功能，表明HG的发生可能与HCG升高相关［20］。原因在于B-HCG的B亚单位结构与TSH化学结构相似，妊娠后B-HCG水平升高，刺激甲状腺分泌甲状腺激素，继而反馈性抑制TSH水平。此外，2014年挪威一项研究调查结果显示HG与高浓度的甾烷二醇葡糖苷酸和低浓度的雄烯二酮相关［21］。

除此之外，更多研究显示生物学因素也是当前研究的热门，如瘦素、血清素、胃饥饿素等［22］。妊娠剧吐的发生尚无明确定论，但随着研究结果的不断更新，近年来国外研究孕前体质指数、痛经、种族、性别、遗传因素等与HG的存在相关性，目前社会经济因素和精神心理因素是公认的与HG发生相关，但胃肠功能失调（幽门螺旋杆菌感染）、激素水平及生物学因素等仍需进一步研究和证实。

2 HG与妊娠结局关系

2.1 孕妇结局 妊娠剧吐若治疗不当或迁延不愈，可能会引起Wernickes脑病、妊娠期甲状腺功能亢进、高血压疾病、维生素K1缺乏等并发症和合并症，妊娠剧吐所致的孕期母体体重变化、孕妇情绪变化、剖宫产率增加也会对妊娠结局产生影响，最终会引起流产、胎盘早剥、胎儿宫内生长受限、死胎等不良妊娠结局的风险。（1）妊娠剧吐与 Wernickes脑病的关系：Wernickes脑病一般在妊娠剧吐持续3周后发病，为严重呕吐引起维生素严重B 1严重缺乏所致，约10%的妊娠剧吐患者并发该病，主要特征为眼肌麻痹、躯干共济失调和遗忘性精神症状。临床表现为眼球震颤、视力障碍、步态和站立姿势受影响，分别发生木僵或昏迷，患者经治疗后病死率为10%，未治疗者的病死率50%［23］。患Wernickes脑病的孕妇因孕吐时间长，使机体长期处于营养缺乏状态，导致胚胎或胎儿发育受限，发生自然流产或胎死宫内的几率较高，有报道显示［24］50%左右的患者能足月分娩。目前在足月分娩的新生儿随访中，妊娠呕吐并发Wernicke脑病的新生儿未发现有明显智力发育异常者，但需要大量临床验证。（2）妊娠剧吐与妊娠期高血压的关系：国外相关报道，通过对1867名单胎活产孕妇的研究指出，妊娠剧吐与子痫前期密切相关［25］。宋婧等［26］研究指出HG患者发生妊娠期高血压疾病的发生率高于我国发生率的9.4%，可能与这部分孕妇的产前情绪不佳及营养相对缺乏等会对自身心理与机体产生刺激，使孕妇内分泌功能水平受到情绪波动的干扰而容易引起。妊娠期高血压疾病会对妊娠结局产生不利影响，致孕产妇全身小动脉痉挛、血管内血液浓度增加、血容量减少，最终导致胎盘、子宫血流灌注减少，胎盘功能受损，生长受限，引起胎儿窘迫、胎盘早剥、新生儿窒息等不良妊娠结局。但在 Dodds［27］的研究中未发现HG会增加妊高症的发生率，故有待进一步研究。（3）妊娠剧吐与妊娠期甲状腺功能亢进的关系：HG患者中有60%～70%的孕妇出现短暂的甲状腺功能亢进（甲亢），多表现为促甲状腺激素（TSH）水平下降或游离T4水平升高，多与HCG水平升高相关［23］。其它原因如（单纯性甲状腺肿、Graves眼病、亚急性甲状腺炎等）所占比例＜10%［28］，一般至孕14～18周甲状腺功能可恢复至正常水平，不需特殊处理。Azizi等［29］调查亚洲国家妊娠期甲状腺疾病处理现状发现，对于妊娠期亚临床甲亢，约80%临床医师不予以抗甲状腺药物（ATD）治疗，认为其是自限性疾病，ATD治疗并不能改善妊娠结局。但有研究者发现［30］，若不予以抗甲状腺药物治疗，因母体和胎儿长期受高水平的甲状腺激素刺激，易发生自然流产、早产、胎儿生长受限、死胎、早产、妊娠期高血压疾病、心力衰竭、甲亢等不良妊娠结局。对于HG所致妊娠期甲亢可以早期行甲状腺功能检测，以了解妊娠剧吐对甲状腺功能的影响，至于妊娠剧吐所致甲状腺功能亢进是否行抗甲状腺药物现争议较多，仍需进一步研究。（4）妊娠剧吐与母体体重变化关系：Dodds L等［27］对1270个妊娠剧吐的孕妇进行研究发现，HG孕妇孕期体重增加＜7kg发生早产儿等不利妊娠结局的几率较正常无妊娠剧吐孕妇增加2倍，可能与孕妇孕早期由于妊娠剧吐影响食欲及营养摄入减少，可引起机体代谢紊乱和酸碱失衡，影响孕妇和胎儿生命，因此必须加以重视。（5）妊娠剧吐与孕妇情绪、剖宫产率的关系：赵保荣［31］研究指出妊娠呕吐不仅会增加孕产妇孕期认知、行为、情绪异常等风险，其发生自然性早产率的风险是正常孕妇的6倍，这可能由于过度焦虑状态导致促肾上腺皮质激素增高，促进应激激素的增加，进而诱发自然性早产。林道彬等［32］研究指出发生HG孕妇的剖宫产率较正常孕妇高，主要原因为我国计划生育政策提倡少生、优生及孕妇个人情绪加上HG的发生进一步加剧妊娠的负担，在孕足月后尚未临产即计划择期手术终止妊娠，可能均与患者的精神心理因素相关。

2.2 围生儿结局 国外相关研究报道指出HG的发生与低体重儿、早产儿、小于胎龄儿、围生儿死亡等不良妊娠结局相关。美国的一项大样本列队研究，报道指出HG对妊娠结局的影响中，孕产妇产低体重儿及小于胎龄儿几率更大［33］。但Åse V Vikanes等［34］的队列研究显示，在71468孕妇中有814名孕妇发生妊娠剧吐（发生HG的几率1.1%），其结果发现HG的发生与低体重儿、早产儿、小于胎龄儿等不良妊娠结局无关，但与胎儿出生1分钟后的Apgar评分＜7的风险较正常孕妇降低40%。王磊等［35］研究发现孕早期剧吐是发生小于胎龄儿的危险因素，且剧吐组发生小于胎龄儿的风险是无呕吐组的2.76倍。

2.3 儿童生长发育的长期影响结局 Nulman［36］等通过对妊娠期恶心、呕吐是否对胎儿的神经发育产生影响展开一项研究，结果显示妊娠期有恶心、呕吐的孕妇所产婴儿在非语言智力评分上分数较高，如图形记忆。这可能因胎儿在不同激素影响所致。 Ayyavoo等［37］研究显示，通过对孕期母亲患有HG的儿童测血清胰岛素耐量试验结果显示这些儿童的胰岛素敏感性降低，较正常儿童降低20%，基线皮质醇浓度升高22%，且空腹血糖值较高。Mullin等［38］研究指出，妊娠剧吐孕妇出生的儿童患有心理等疾病的几率较正常儿童大，主要表现为焦虑、行为异常等。HG的发生可能对儿童生长发育产生有利或者不利影响，具体结论仍需大量临床研究证实。

3 小结

综上所述，HG在亚洲发生率最高［4］，对母婴和儿童的长期生长发育均带来不利影响。国内对HG的发病因素研究范围较局限，仅限与精神心理因素、Hp和HCG水平升高相关；而近年来国外最新研究更多关注于孕前低BMI指数，孕前痛经，种族遗传因素，激素水平升高等，而生物学因素是近期热门话题。我国研究者应积极研究和探索妊娠剧吐的发病的病因机制，以达未病先防，针对病因对症治疗，有效控制病情恶化。要以社区人群为基础，开始前瞻性队列研究探讨HG对妊娠短期和长期影响，为孕期保健及临床治疗提供明确的循证依据。

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