胰腺癌的微创消融治疗进展

罗小美　陈继冰　牛立志　徐克成



胰腺癌的微创消融治疗进展

罗小美陈继冰牛立志徐克成

510632广州，暨南大学医学院(罗小美)；暨南大学医学院附属复大肿瘤医院(罗小美、陈继冰、牛立志、徐克成)；广州复大肿瘤肿瘤医院(陈继冰、牛立志、徐克成)

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，具有起病隐匿，发展迅速，恶性程度高，易早期转移，预后差等特点。到目前为止，根治性手术是治疗胰腺癌唯一可望治愈的治疗方式，但大多数胰腺癌患者发现时已经发展到晚期，失去手术机会。对于不可切除性胰腺癌，除放化疗外目前临床上也采用微创消融手段，主要为温度消融、激光消融和非温度非激光消融3种方法。温度消融包括射频消融、微波消融、冷冻消融和高强度聚焦超声；激光消融主要是光动力疗法；非温度非激光消融包括不可逆性电穿孔和放射性粒子近距离照射。

一、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)

RFA是借助射频电流使人体组织内的离子发生震荡，相互摩擦后产生热能并迅速形成一个高温场，治疗区域周边温度达50℃，中央温度达80～100℃，可使肿瘤发生凝固性坏死。早期的RFA仪器多采用Radionics公司生产的Cool-tip系统。

2000年Matsui等[1]报道了经腹腔镜RFA治疗20例胰腺癌患者，2例患者术后出现严重并发症(分别为感染性休克和消化道出血)，治疗组和对照组的中位生存期(MST)差异无统计学意义。2003年Elias等[2]报道了2例剖腹后RFA治疗胰头癌的结果。由于一次性消融较大体积肿瘤，使用的消融温度较高(> 90℃)，肿瘤周边的正常胰腺、十二指肠、胆管或胰周血管都出现了严重损伤。2005年Date等[3]对治疗参数进行了优化(90℃治疗5 min)，消融后不良反应显著减少。2006至2008年，有多篇剖腹手术RFA治疗胰腺癌的报告，显示治疗后肿瘤完全坏死，患者腹痛和背痛等肿瘤相关症状显著减轻，肿瘤标志物明显降低。但仅有Spiliotis等[4]的非随机性报告显示接受RFA的患者生存期较接受标准治疗的患者延长(33个月比13个月)。2010年Casadei等[5]报告3例局部进展性胰腺癌接受手术中RFA，肿瘤完全性坏死，1例术后7 d并发胆瘘，7～9 d后3例患者均发生腹水，分别在3、4和5 个月后病死。

随着新型制冷型射频探针的应用，内镜超声引导下的RFA逐步应用于胰腺癌治疗。2011年崔忠等[6]报道对60例胰腺癌患者进行姑息手术联合RFA，治疗后血清胆红素、CEA和CA19-9水平显著降低，且未出现消化系、腹腔出血、急性胰腺炎及胰瘘等严重并发症，MST为16.5个月。Arcidiacono等[7]报道了16例患者的治疗结果，经皮行RFA后有3例出现轻度腹痛，1例出现轻度胃肠出血。Pai等[8]报道7例患者接受经皮消融，1例并发轻度胰腺炎。

RFA治疗胰腺癌虽然可引致肿瘤凝固性坏死，但并发症较多，有的病例并发坏死性胰腺炎。Matsui等[1]认为RFA不宜用于胰腺肿瘤的消融。Fegrachi等[9]认为RFA可控制温度，如能与周围重要组织结构保持适当距离，仍可用于治疗局部晚期胰腺癌。

二、微波消融(microwave ablation，MWA)

MWA是利用探头将微波能量集中在一个区域，使组织细胞内的带电粒子高速振荡产生热量。消融时局部组织温度达到65～100℃，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。

2007年Lygidakis等[10]在剖腹术中使用MWA，共治疗了15例患者(瘤体位于胰头和钩突部12例、胰体和胰尾部3例，平均长径为6cm)，局部均表现为凝固性坏死，并发轻度胰腺炎2例，无症状的血淀粉酶增高2例，胰性腹水1例，轻微出血1例；患者总生存时间(OS)为22个月。MWA 治疗胰腺癌前期研究大多是在剖腹手术下进行。2012年Carrafiello等[11]报道了首例经皮MWA治疗胰腺癌，术后并发轻度胰腺炎。2013年Carrafiello等[12]报道10例胰腺癌患者接受MWA治疗，肿瘤全部得到有效控制，有1例出现严重并发症。MWA治疗胰腺癌的临床报道较少，其安全性仍有待商榷。

三、冷冻消融(cryoablation)

冷冻消融是利用对局部组织的冷冻，可控性地破坏靶组织的治疗方法。历史上使用过的冷冻消融仪器有液氮消融仪、二氧化碳消融仪和氩氦冷冻系统(氩氦刀)等。

Kovach等[13]对9例不能手术切除的胰腺癌行术中冷消融治疗。未发生手术内死亡，也无1例术后并发胰瘘和胰腺炎。术后所有患者疼痛均得到有效控制。Patiutko等[14]对30例局部进展型胰腺癌联合应用冷冻消融和放疗，发现能有效地缓解疼痛，改善全身状态，提高存活率，术后血清CA19-9下降。国内从2004至2006年，先后有3篇术中冷冻治疗无法切除性胰腺癌的报告[15-17]。2001年Korpan[18]根据他的经验，提出冷冻治疗胰腺癌是一种安全有效的技术。

氩氦冷冻系统的应用为经皮消融提供了条件。Xu等[19]率先报道在CT和(或)CT引导下经皮冷冻治疗不能手术切除性胰腺癌。随后，Xu等[20]对59例Ⅲb或Ⅳ期胰腺癌患者行经皮冷冻消融，中位随访期7.5个月。结果显示肿瘤完全缓解(CR)3.4%，部分缓解(PR)39.0%，稳定(SD)50.8%，进展(PD)6.8%。3、6和12个月生存率分别为89.7%、61.1%和34.5%，其中40例无肝转移者的生存率分别为92.4%、84.2%和62.1%，19例伴肝转移者分别为59.3%、43.2%和13.7%。2009至2010年Niu等[21]又对32例胰腺癌患者行经皮冷冻治疗，肿瘤大小平均(52±80)mm，共行49次冷冻。27例疼痛积分减少≥50%，22例止痛药用量减少50%，16例KPS积分增加20，PR和SD分别为9和21例，平均生存期和中位生存期分别为15.9和12.6个月。6、12和24个月生存率分别为82.8%、54.7%和27.3%。

冷冻治疗胰腺癌的安全性相对较高。Korpan[18]认为，冷冻治疗胰腺癌几无禁忌证，主张大多数病例可用冷冻代替常规治疗。与RFA、MWA等热消融相比，冷冻消融的优势在于：(1)影像学引导更加清晰便利，在超声或CT引导下冰球和肿瘤边缘都清晰可见；(2)经皮冷冻的创口微小，只需要局部麻醉；(3)探针很细，对穿刺路径损伤较小，适合胰腺体积较小、质地柔软，解剖结构复杂等特点；(4)对大血管无严重损伤；(5)不会发生严重疼痛；(6)胃肠道及大血管等部位的不良反应更小；(7)冷冻后肿瘤细胞会释放肿瘤抗原，作为“冷冻免疫”可激发机体抗肿瘤免疫[22-23]。经皮冷冻联合125I粒子植入治疗不能手术切除胰腺癌，有相辅相成作用[24]。

四、高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU消融的基本原理是利用超声波在组织内良好的穿透性、方向性和可聚焦性，使高强度超声在体内聚焦，利用高能量的焦域所产生的高温、空化等效应杀灭靶区内癌细胞。

采用HIFU消融胰腺肿瘤的报道主要来自亚洲。2002至2013年的14篇中、英文报道均显示治疗后肿瘤发生部分或完全性坏死，患者疼痛缓解率为66.7%～100%，中位生存期为10～12.4个月，不良反应小。某些研究显示接受治疗的中晚期胰腺癌患者总生存期有一定延长[25]。2014年日本Sofuni等[26]报道30例Ⅲ和Ⅳ期胰腺癌接受HIFU联合化疗或放疗，肿瘤大小平均从治疗前(31.7±1.7)mm 缩小到(30.9±1.7)mm，差异无统计学意义。无CR，PR 4例，SD 22例，PD 4例，症状缓解率66.7%，不良反应发生率10%，2例并发假性囊肿，1例并发胰腺炎。Vidal-Jove等[27]报道43例晚期胰腺癌患者接受HIFU治疗，其中1例出现重度胰腺炎伴胃肠出血，3例Ⅲ级皮肤烧伤，无治疗相关并发症死亡，中位生存期为13个月。

理论上HIFU是真正的“无创性”，但治疗胰腺癌有难以克服的缺点，诸如治疗时间长，需要数小时，尤其是治疗较大肿瘤患者难以耐受；超声通道小、含气胃肠道、呼吸的移动均影响效果的稳定；缺乏热量计算，MRI下分辨率低等均限制了其广泛临床使用。

五、光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)

PDT一般用于治疗管腔内肿瘤，如食管癌、气管支气管癌、口腔内癌等。在CT或超声引导下向肿瘤组织内插入光导纤维，以引发靶组织坏死，已用于治疗包括胰腺癌在内的实体癌肿。

Bown等[28]对12例不能手术切除的胰腺癌在CT引导下经皮将4根光纤插入肿瘤内进行PDT，患者均能耐受，7例存活，其中2例分别已生存16和17个月，5例在4～17个月后死亡。Abulafi等[29]应用PDT治疗10例不适宜手术的壶腹癌，结果3例缓解期达8～12个月，4例的瘤负荷减少。Huggett等[30]报道了15例接受经皮PDT治疗的胰腺癌患者，其中13例接受单光纤消融，未观察到任何并发症；2例采用多光纤消融，CT下可见胰腺有炎性改变。

由于激光照射深度不足，照射强度不均匀，引起的细胞坏死也不一致，因此PDT治疗胰腺癌仍在试验阶段。

六、不可逆电穿孔(irreversible electroporation，IRE)

自从2012年被美国FDA批准用于软组织肿瘤消融以后，IRE被认为是最有希望成为优于现行任何消融技术的治疗手段。其原理是使用微秒级长的电脉冲引起细胞膜通透性增加，形成纳米级缺损。当电脉冲能量超过某一电场阈值时，细胞膜穿孔就变成不可逆性，进而引起细胞凋亡[31]。

2010年Charpentier等[32]首次报道对4头猪胰腺行术中IRE消融，未出现明显并发症，所有猪均未发生手术相关性死亡。IRE消融后胰腺首先显示水肿和出血，2 h后组织学显示消融区域出血坏死，血管和胰管对IRE的耐受性良好；消融48 h后组织学显示消融区域坏死及血管和胰管保存；2周后消融区域至边界10 mm纤维化且胰管仍保留完好，距边界15 mm显示无组织学改变。所有猪无胰腺炎的临床表现。2013年Wimmer等[33]报道在猪模型行IRE消融的实验结果。IRE消融区域在CT下随着时间推移显示为水肿、缩小，直至瘢痕形成，病理学检查显示IRE消融后1 d坏死和水肿，14 d后显示纤维化和腺体萎缩，消融区域周围血管未见异常，血清淀粉酶和脂肪酶无明显升高。

IRE治疗胰腺癌可在剖腹下或影像引导下经皮穿刺进行。Narayanan等[34]报道经皮IRE治疗14例胰腺癌的随访资料。所有患者均为不可切除性肿瘤或不能耐受标准治疗。术后仅1例患者出现自发性气胸，1例患者出现胰腺炎，经过对症处理后症状完全消失。2例患者在IRE消融后接受手术切除，切缘均为阴性，分别在术后11和14个月随访时未发现疾病进展。Martin等[35]报道了对不可切除的Ⅲ期胰腺癌进行剖腹IRE消融的临床研究。试验组54例患者接受IRE消融联合放化疗，对照组85例患者仅接受标准放疗或化疗，结果试验组局部无进展生存期(14个月比6个月)，无远处转移生存期(15个月比9个月)以及总生存期(20个月比13个月)均显著优于对照组，未发生严重的IRE相关并发症。

IRE技术是新兴发展起来的一门消融方法，从目前的IRE消融对胰腺癌治疗的实验研究和临床研究看，与其他消融方法相比，其主要优点是不损伤血管、胆管、胰管和神经以及无热沉降效应。

七、放射性粒子植入

125I粒子是一种半衰期为59 d的同位素，释放短距离的γ射线，可引起邻近细胞死亡。应用125I粒子植入的近距离放疗已成功地用于治疗前列腺癌和各种不能手术切除的转移性、复发性癌肿，其中包括胰腺癌[36-37]。在CT 或超声引导下，将粒子通过穿刺针经皮植入胰腺肿瘤中心和边缘区，粒子间距0.5 cm。一般术前根据CT图像上肿瘤大小和形状，应用TPS系统计算需植入粒子数。

粒子植入操作简便，安全性极高。2014年李红伟等[36]报道了CT引导下125I粒子植入治疗90例胰腺癌，均未发生严重的并发症。90例患者中位生存期为(11±0.7)个月；术后31例疼痛完全缓解，7例疼痛部分缓解，14例治疗无效；术后2个月复查中发现肿瘤CR 7例，PR 48例，SD 15例，PD 20例，治疗有效率为61.1%。同年Yu等[38]报道36例Ⅲ期(27例)和Ⅳ期(9 例)胰腺癌患者接受CT引导下经皮植入125I粒子的结果。肿瘤平均大小为37.1 mm，平均每例植入粒子25.27粒，未见严重不良反应。粒子植入常与其他疗法联合应用。Zou等[39]对32例患者术中行RFA联合125I粒子植入治疗，MST达到了17.5个月。牛立志等[40]报道了67例经皮冷冻联合粒子植入和化疗的患者，6个月总生存率为84.8%，1年总生存率为33.4%，PFS为5.5个月，MST为11.0个月，Ⅲ期和Ⅳ期患者差异无统计学意义；54例患者的疼痛评分较入组前降低≥50%，50例患者的镇痛剂级别降低≥50%，总获益率为80.6%。曾健滢等[41]报道了81例经皮冷冻联合粒子治疗Ⅳ期胰腺癌患者，冷冻联合粒子治疗组患者平均生存期较单纯粒子治疗组延长(8个月比4个月)。

125I粒子源体积小、容量低，常用于肿瘤手术切除时疑有切缘阳性或肿瘤细胞累及重要结构而手术难以切除者，可防止或延缓残存肿瘤细胞的浸润生长或扩散转移，可弥补冷冻消融的不足。在冷冻冰球的周边以及冰球不能涵盖的部位辅以125I粒子植入。在肿瘤靶区放射高剂量而周围正常组织受量较低，能更好地控制局部肿瘤灶，降低局部肿瘤复发率。

由于胰腺解剖生理功能的特殊性和肿瘤生物学特性，大部分胰腺癌患者确诊时已无法行手术切除，这使得局部微创消融具有极大重要性。在多种方法中，冷冻消融和碘粒子植入以及两者联合应用，相对较为成熟，安全性也较高。不可逆电穿孔是一项新兴的技术，初步应用的结果是令人鼓舞的。但不管哪一种技术，开展多中心、随机对照研究，都是十分必要的。

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(本文编辑：吕芳萍)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.018

通信作者：徐克成，Email:xukc@vip.163.com

(收稿日期：2015-06-08)