他汀类药物在心血管病中的不良反应研究进展

岳 媛（青海省人民医院，青海 西宁 810000）

・综述・

他汀类药物在心血管病中的不良反应研究进展

岳 媛
（青海省人民医院，青海 西宁 810000）

他汀类药物是目前临床最常用的降脂药，在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥重要作用，但在临床应用中也存在一些不良反应，影响药物疗效的发挥，本文着重就临床上服用他汀类药物所致不良反应进行总结和梳理。

他汀类药物；不良反应

他汀类药物作为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶抑制剂，抑制胆固醇合成的限速酶——HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇的合成，同时刺激低密度脂蛋白受体的合成，加强对低密度脂蛋白的摄取。此外他汀类药物具有改善血管内皮功能、抗炎、抗血栓、稳定动脉粥样硬化斑块、改善心肌重构、抗肿瘤、抗骨质疏松等多效性，并且被广泛用于心脑血管疾病的一级和二级预防中［1］。最近流行病学研究表明他汀类药物的使用可以减少15%的心梗住院患者合并肺炎的风险。但随着他汀类药物的广泛应用，其不良反应的发生也受到广泛关注。

1　肝毒性

肝脏损害通常在用药2周以上会出现。美国脂质协会（National Lipid Association，NLA）专家指出，其肝毒性主要表现为：转氨酶升高（超过正常值3倍）同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长［2-3］，严重时可出现爆发性肝功能衰竭、自身免疫性肝炎。其引起肝损伤机制可能为：细胞毒型肝损伤：药物使肝细胞代谢结构发生改变。胆汁淤积型肝损伤：胆汁酸与其他有害产物在肝脏中蓄积［4］。当他汀类药物与乙酰氨基酚、醇、烟酸、贝特类、大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素A等联合应用时会增加其肝脏毒性。然而相关研究表明，已有肝功能障碍、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、慢性肝病的患者并非他汀类药物使用的禁忌。

2　肌肉毒性

该药物可以降低线粒体功能，减少能量的产生，致细胞钙离子超载，使肌肉蛋白的降解从而造成肌肉损伤。包括横纹肌溶解和肌病两大类。轻度的肌病主要表现为肌肉疼痛；较为严重的即横纹肌溶解症，主要表现为弥漫性肌肉疼痛、触痛或无力，并伴有全身不适、发热、明显的肌酸激酶升高（高于正常10倍以上）、发生胞溶现象、肌红蛋白尿，甚至出现肾衰竭［5-7］。

3　血糖影响

美国联邦药物管理局（FDA）声称他汀类药物在一定程度上增加了糖尿病发生率、糖尿病恶化的风险，主要表现为：血糖水平升高、糖耐量异常、糖化血红蛋白升高等［8］。从理论上讲，由于促炎因子可以增加胰岛素抵抗，他汀类药物通过抗炎作用可以提高胰岛素敏感性，然而他汀类药物可能在其他方面的作用机制对血糖产生相反的影响［9］。

此外，血糖控制不佳时，机体将长期处于高糖水平，低密度脂蛋白中的1分子载脂蛋白B（ApoB）结合2分子葡萄糖（在非糖尿病患者中1分子ApoB仅结合0.15分子的葡萄糖）结合，形成氨基化的载脂蛋白B，通过与其他蛋白质或脂蛋白结合，形成糖化反应终产物（AGEs），AGEs加强低密度脂蛋白与血管壁的结合，使低密度脂蛋白在血管壁堆积增多，加速了动脉粥样硬化［10］。

2型糖尿病的致病因素为：胰岛细胞功能异常和胰岛素抵抗，而目前他汀类药物引发糖尿病的原因尚未明确，故应进一步研究国内高脂血症患者服用他汀类药物诱发糖尿病的机制，并且是否存在剂量效应。

4　神经毒性

胆固醇在大脑的正常功能中起着至关重要的作用，他汀类药物的使用，使胆固醇水平降低，导致中枢神经和周围神经的病变，主要表现为：头痛、眩晕、失眠、记忆减退、肢体麻木及感觉异常，严重时可导致精神异常如易激惹、攻击行为、自杀冲动，多神经病变及勃起障碍［11-12］。此外对老年痴呆症、多发性硬化症、癫痫、抑郁等也有潜在风险。曾有流行病学研究显示，他汀类药物可以增加出血性脑卒中，然而大量研究表明在脑卒中急性期他汀药物具有抗血栓形成、抗炎症和抗氧化作用，减少出血性转化，明显降低患者死亡率［13-14］。

5　胃肠道反应

服药期间，少数患者可能出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛、食欲减退、便秘、消化不良等消化系统不适。一般患者胃肠道反应不严重，上述症状可在继续服药过程中缓解，仅有少数因此中断治疗［15-16］。

6　皮肤损害

主要表现为：以胸背部及腹部较为明显的充血性皮疹，严重时可扩散至全身；也可能出现面部、躯干、下肢等多处水肿、剥脱性皮炎、脱发、皮肤色素加深等，一般在患者停药后或加用抗过敏药物后恢复正常［17］。

7　骨关节炎和关节痛

极少患者出现关节肿胀、疼痛，关节活动不便，停药1周后可恢复正常［19-20］。

8　尿 频

主要表现为尿量增多，多达3000 mL/d，尤其是夜尿增多，患者多因尿多感到乏力，停药后症状消失。

9　联合用药引起的不良反应

9.1与人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒

（HCV）蛋白酶抑制剂联合应用

HIV和HCV蛋白酶抑制剂可竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，若此类药物与他汀类药物合用，将增加他汀类药物的血药浓度，增加肌损伤危险。

9.2与CYP3A4竞争抑制剂合用

CYP3A4竞争抑制剂可竞争CYP3A4，进而使他汀类药物血药浓度增加，发生肌溶解的风险也相应增加。

9.3与双香豆素类抗凝药合用

两类药物合用时会增加血小板减少性紫癜的发生风险。总之，他汀类药物在降脂的过程中，不良反应也随之存在，但在心脑血管疾病的预防和治疗中的受益远超过其产生的风险，因此在临床选用他汀类药物时，应根据其风险与获益。在患者服用他汀类药物发生不良反应时不应使患者终止服药，而是制定相应的治疗方案，密切监测，从而将副作用的发生与毒副影响降至最低。

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本文编辑：徐 陌

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ISSN.2095-6681.2016.09.012.02