乳房假体相关间变性大细胞淋巴瘤的临床研究新进展

张 攀, 杨大平

作者单位：150086 黑龙江 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第二医院 整形美容科



综 述

乳房假体相关间变性大细胞淋巴瘤的临床研究新进展

张 攀, 杨大平

作者单位：150086 黑龙江 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第二医院 整形美容科

乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤; ALK-; 慢性炎症; 细菌; 遗传易感性

自1997年首例乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤(breast implant associated-anaplastic large cell lymphoma, BIA-ALCL)被报道以来，乳房假体与间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)之间的关系逐渐受到整形外科专家及肿瘤学家的重视。2011年，美国FDA发布通告称假体隆乳有可能导致ALCL。目前为止，已有近200病例被报道[1]。由于临床医师对该病认识不足，诊断不明确，其真实病例发生率可能要高于这一数据[2]。笔者通过对已发表的与BIA-ALCL相关的文献进行回顾性比较，从而对BIA-ALCL的特征、临床表现、诊断、治疗、预后及病因学进行分析。

1 BIA-ALCL的特征

乳房淋巴瘤是一种较为罕见的恶性肿瘤，在淋巴瘤中占1.0%～2.0%，在乳房性肿瘤中仅占0.4%～0.5%[3]。ALCL属于NHL，可分为原发性和继发性，原发性又分为皮肤性及系统性，细胞为CD30+，主要由 T淋巴细胞异常增生导致，约占全部NHL的2.0%～7.0%。又根据其ALK融合蛋白表达的不同，可进一步分为ALK-和ALK+淋巴瘤。以往研究表明，表达ALK-的ALCL更加具有侵袭性，在积极治疗情况下，5年生存率仅为40.0%，而ALK+患者可达80.0%[4]。BIA-ALCL属于 ALCL，但由于其独特的特征而与原发性ALCL区分开来。Courtney等通过对以往病例分析，除1例外，BIA-ALCL均为ALK-[5]。这一特点与原发系统性ALCL类似，但后者往往呈侵袭性，预后较差而前者进展缓慢且治疗有效，这一特点又与原发皮肤性ALCL相似。原发皮肤性ALCL一般表现为ALK+。

2 BIA-ALCL的临床表现

BIA-ALCL与原发性ALCL的临床表现也存在很多不同。原发皮肤性ALCL多以皮肤或皮下紫红色肿块为首发症状，表面可出现溃疡，周围组织侵犯较少见。原发系统性ALCL多表现为淋巴结肿大，结外累及多见。而BIA-ALCL多表现为迟发型假体周围积液或乳房包块，伴或不伴疼痛。迟发型假体周围积液为最常见的标志特征，平均出现时间为9.3年 (假体置入后4个月至25年)[6]。乳房包块均起源于假体瘢痕包膜，这表明BIA-ALCL并非是原发性乳腺ALCL。Kim等[7]对BIA-ALCL病例进行回顾分析，在29例已明确诊断的患者中，48.0%的患者表现为乳房假体周围积液，24.0%的患者有乳房包块，21.0%的患者乳房区域感觉疼痛。已有研究表明，BIA-ALCL患者临床表现与其预后密切相关。目前为止，所报道的死亡病例几乎均为肿块型。然而意外的是，Keech和Creech[8]曾经报道1例具有明显乳房包块的患者，无乳腺症状，结局很理想。

3 BIA-ALCL的诊断

由于BIA-ALCL发生率较低，临床医师对其认识不足，并且常规检查手段无异常显示，因而常常造成病情的延误。影像学在诊断BIA-ALCL过程中非常重要，但不具有特异性。Adrada 等[9]研究表明，在检查积液方面，超声及MRI是最敏感的2种手段，敏感性分别为84.0%及82.0%；在检查乳房包块方面，超声、CT及MRI敏感性分别为 46.0%、50.0%、50.0%，无明显差别。为明确诊断，超声引导下的活组织检查或液体细胞检查非常重要。有学者指出，对所有迟发型假体周围积液的患者都要在超声引导下穿刺活检，并对样本进行细胞学、革兰氏染色、细胞培养及敏感性的筛查[10]。多数患者以迟发型假体周围积液为首发表现，因此，超声是BIA-ALCL检查的首选方法。PET则一般多用于随访局部病灶的复发及转移。Van等[11]发现用钝头注脂套管针可以对所有积液进行取样，并且不损伤假体，更加有助于BIA-ALCL的诊断。

4 BIA-ALCL的治疗

对于BIA-ALCL的患者，首选治疗方法是隆乳假体取出，乳房假体包膜以及受累淋巴结的切除。非手术疗法包括化疗、放疗及自体干细胞移植。Miranda 等[12]研究表明，在60例BIA-ALCL患者中，93.0%的患者进行了假体取出及包膜切除术。多数患者联合使用了化疗方案，如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)。有学者研究表明，接受化学治疗与否并不影响总体的生存率。Kim等[13]一致认为，对于乳房肿块局限于包膜的患者，在行假体取出及包膜完全切除后，无须进行辅助放化疗。部分BIA-ALCL病例在进行积极化疗后会出现复发，但是，没有进一步的侵袭及远处转移，也不改变患者的预后情况，这点与原发皮肤性ALCL类似。对于在诊断时即累及淋巴结且出现淋巴结外转移的患者，应在充分进行手术治疗后积极进行化疗及放疗。

5 BIA-ALCL的预后

除1例患者外，BIA-ALCL均表现为ALK-，总体预后较好，但其仍然具有侵袭性。患者被诊断为BIA-ALCL后中位生存期为13年，3年生存率为93.0%，5年生存率可达89.0%[14]。并且很大程度上取决于BIA-ALCL的首发症状。首先表现为假体周围积液的BIA-ALCL几乎无致死的可能；表现为乳房包块的BIA-ALCL更加具有侵袭性，诊断时即多有淋巴结的转移，在积极进行手术治疗及放化疗辅助治疗后，结局仍不理想。Clemens等[15]认为，在行乳房假体置入术前应告知患者有导致BIA-ALCL的风险。

6 BIA-ALCL的病因学

对于BIA-ALCL产生的原因，国内外很多专家学者都进行了大量的探索研究。Brody等[6]在其所收集到的173例病例中发现，每例BIA-ALCL患者使用的假体类型均为毛面，并且在进行乳房再造过程中所使用的扩张器类型也为毛面，这些通常会在假体包膜中嵌入硅胶粒子。在毛面假体诞生前，并没有BIA-ALCL病例的报道。而对于患者使用盐水假体或硅胶假体，出于美学考虑隆乳或乳房再造在人群中的发病率并无明显差异。这些特点表明，BIA-ALCL的产生可能与毛面假体存在相关性，而与假体内填充物以及使用假体目的无关。

Brody等[6]对目前已获得的BIA-ALCL病例进行统计，截至2015年，美国病例总数最多，共出现112例；其次为澳大利亚20例；仅2例为亚洲人种，无非洲裔美国女性。相比于美国来说，亚洲女性特别是中国，假体隆乳更为普遍。包膜挛缩是隆乳术后发生率最高的并发症，毛面假体的置入大大减少了这种现象的发生，目前，国内基本都在使用毛面假体。这似乎表明亚洲女性的BIA-ALCL发生率更低，BIA-ALCL的发生可能存在遗传易感性。

BIA-ALCL患者细胞呈CD30+，CD30过表达通常出现在大量炎症、感染及自体免疫过程中。慢性炎症刺激可产生异常CD30细胞，并且导致TNF-α过量产生，可能直接导致CD30+的淋巴细胞增生性疾病，并在疾病的发展进程中发挥一定作用[16]。假体包膜内有大量Thl7 T细胞存在，参与细胞免疫，与炎症反应有关。并且其在毛面假体中的含量要远高于光面假体[17]，同时Thl7 T细胞也被证实存在于皮肤性T细胞淋巴瘤中。这也为Kadin等[18]的推测提供了依据，他们认为，BIA-ALCL与原发皮肤性ALCL在免疫表型、细胞因子谱、形态学及临床表现方面均具有相关性。以往研究也认为，慢性炎症导致了原发性皮肤淋巴细胞瘤的产生。BIA-ALCL是由慢性炎症刺激所引起的免疫应答导致的，而这个刺激很有可能是细菌[19]。Ohgami等[20]认为，BIA-ALCL和慢性细菌生物膜感染之间可能存在因果关系。因为细菌生物膜在置入乳房假体时即普遍存在。Bizjak[21]等认为硅凝胶只是一种佐剂，只有当硅凝胶与抗原共同置入时才观测到免疫应答反应。Hammond等[22]通过建立猪的生物膜模型来测量细菌载量以及淋巴细胞应答，结果表明在猪模型中毛面假体中的细菌载量要高于光面假体，并含有数量更多的淋巴细菌，主要为T淋巴细胞。澳大利亚悉尼一实验室初步结果表明，在ALCL包膜样本中，细菌或者菌膜普遍高水平存在，其中皮氏罗尔斯顿氏菌(ralstonia pickettii)明显占优势[23]。为进一步阐明BIA-ALCL与炎症的关系，Orciani等[24]在假体包膜切除后获取其中的MSCs。在包膜内表面有炎症表现，比如钙化灶、脓细胞及纤维蛋白。同时获取对侧MSCs进行对照，分析两组中所表达的炎症相关的细胞因子谱。结果表明BIA-ALCL似乎起源于慢性炎症。

对于BIA-ALCL产生的原因Blombery等[23]有不同的见解，其对2例BIA-ALCL患者积液进行分子水平研究，获得了JAK1 与 STAT3的激活突变，表明BIA-ALCL可能是来源于JAK3种系的突变。Hanahan和Weinberg[25]的理论表明，肿瘤的产生就是自体细胞在抗原的刺激下产生基因突变，而具有生存优势的细胞克隆不断进行增殖，从而导致恶性肿瘤的产生。

BIA-ALCL是一种较为罕见的淋巴瘤，进展缓慢，预后相对较好，但仍威胁着患者的生命。目前普遍认为，BIA-ALCL的产生与置入毛面假体相关，由慢性炎症不断刺激导致，但是仍旧缺少直接有力的证据表明二者之间的关系。人口统计学表明，BIA-ALCL的发生可能存在遗传易感性。对于BIA-ALCL的具体发病机制与流行病学的表现仍有待进一步的研究。

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张 攀(1991-)，女，山东人，博士研究生.

杨大平，150086，哈尔滨医科大学附属第二医院 整形美容科，电子信箱：dapingyang@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.08.014

2016-05-28)