3-取代-3-苯基-1-茚酮类化合物的合成*

王泽宇，丁　刚，1b，殷中琼，乐贵洲，1b［1.四川农业大学a.理学院(四川雅安　625014); b.农学院; c.动物医学院，四川成都　611130］



3-取代-3-苯基-1-茚酮类化合物的合成*

王泽宇1a，丁刚1a，1b，殷中琼1c，乐贵洲1a，1b
［1.四川农业大学a.理学院(四川雅安625014); b.农学院; c.动物医学院，四川成都611130］

摘要:以3-苯基-1-茚酮(1)为原料，THF为溶剂，二异丙基氨基锂(LDA)为碱，与碘代烷(RI)经亲核取代反应合成了4个3-取代-3-苯基-1-茚酮类化合物(3a～3d)，其中3b～3d为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR 和EI-GC-MS表征。在最佳反应条件［1 1.0 eq.，LDA/RI=2.1/1.5(当量比)，于0℃～rt反应5 h］下，3a～3d收率为70%～80%。

关键词:3-苯基-1-茚酮;二异丙基氨基锂;亲核取代;合成

茚酮骨架广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子中，也是有机发光、光致变色、染料等材料中的结构单元。某些茚酮类化合物不仅自身具有较好的生物活性，而且还能作为中间体用于药物合成中。如:茚达曲林［1］、替氟达嗪［2］及托特罗定［3］等。

目前关于茚酮骨架的合成已有较多文献报道［4］，但关于3，3-取代茚酮的衍生物的合成文献相对较少，主要有三氟甲磺酸(TfOH)催化的分子内环化［5－6］，手性铑催化的分子内环丁酮加成/开环反应［7］以及氨基钠/液氨条件下的茚酮双负离子的烷基化［8－9］。

氨基钠/液氨溶液法不仅危险系数高、难处理，而且在有机溶剂中的溶解性差。本文在文献［8－9］方法的基础上，用新一代的强碱二异丙基氨基锂(LDA)代替氨基钠，剥离3-苯基-1-茚酮(1)羰基上α-位和3-位的氢，形成的双负离子再与碘代烷(2a～2d)进行选择性的烷基化反应，合成了4个3-取代-3-苯基-1-茚酮类化合物(3a～3d，其中3b～3d为新化合物，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和EI-GC-MS表征。并对合成3a的反应条件进行了优化。在最佳反应条件［1 1.0 eq.，当量比(LDA/RI)=2.1/1.5，于0℃～rt反应5 h］下，3a～3d收率为70%～80%。

Scheme 1

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Bruker AV 300 MHz型和Bruker BBFO 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);日本岛津GC分析仪和GC-MS联用仪。

高效薄层层析板(TLC)，为烟台市芝罘黄务厂;柱层析硅胶(200目～400目)，青岛海洋化工厂;正丁基锂、氢化钠、六甲基二硅烷胺(HMDS)，百灵威和aldrich公司; 2，2，6，6-四甲基哌啶(HTMP)，成都爱斯特;其余所用试剂均为分析纯，使用前按标准方法纯化，其中THF和乙醚经金属钠/二苯甲酮无水处理，甲苯经氢化钙重蒸处理。

1.2 3a～3d的合成(以3a为例)

将100 mL两颈瓶火焰真空干燥，氩气置换。加入THF 20 mL和LDA 449 mg(2.1 eq.)，搅拌使其溶解;冰水浴冷却下缓慢滴加1 420 mg(1.0 eq.)的THF(5 mL)溶液，滴毕，反应15 min。缓慢滴加碘甲烷(2a)426 mg(1.5 eq.)，滴毕，于0℃反应30 min;于室温反应至终点(GC分析或TLC跟踪)。加入饱和NH4Cl溶液10 mL淬灭反应，旋蒸除溶，残余物用Et2O(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6］纯化得淡黄色液体3a。

用类似的方法合成淡黄色油状液体3b～3d。

3a:1H NMR δ:7.60(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.61(td，J=4.4 Hz，1.2 Hz，1H，ArH)，7.44～7.40(m，1H，ArH)，7.31～7.27(m，3H，ArH)，7.23～7.18(m，3H，ArH)，3.00(d，J=18.8 Hz，1H，α-HA)，2.88(d，J=18.8 Hz，α-HB)，1.84(s，3H，CH3)(1H NMR表征数据与文献［10］值吻合); EI-GC-MS m/z:Calcd for C16H14O［M+］222.1，found 222.0。

3b:1H NMR δ:7.80～7.77(m，1H，ArH)，7.60(td，J=7.5 Hz，1.2 Hz，1H，ArH)，7.42(td，J=7.5 Hz，0.9 Hz，1H，ArH)，7.34～74.25(m，3H，ArH)，7.24～7.17(m，3H，ArH)，2.96(d，J=19.0 Hz，1H，α-HA)，2.89(d，J=19.0 Hz，1H，α-HB)，2.38～2.31(m，1H，CH2in Et)，2.45～2.18(m，1H，CH2in Et)，0.75(t，J=7.5 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:205.8，160.5，146.9，137.0，135.0，128.6，127.9，126.6，126.4，126.3，123.4，52.5，50.4，32.6，9.4; EI-GC-MS m/z:Calcd for C17H16O［M+］236.1，found 235.9。

3c:1H NMR δ:7.78(d，J=7.7 Hz，1H，ArH)，7.60(td，J=7.2 Hz，1.0 Hz，1H，ArH)，7.41(dd，J=7.6 Hz，7.2 Hz，1H，ArH)，7.34～7.25(m，3H，ArH)，7.23～7.17(m，3H，ArH)，2.96(d，J=19.0 Hz，1H，α-HA)，2.91(d，J=19.0 Hz，1H，α-HB)，1.34～1.26(m，2H，CH2in Bu)，1.24～1.55(m，1H，CH2in Bu)，0.92～0.86(m，1H，CH2in Bu)，0.84(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:206.0，160.9，147.1，136.9，135.0，128.6，127.9，126.6，126.5，126.3，123.5，53.0，50.0，39.9，27.2，23.2，14.0; EI-GC-MS m/z:Calcd for C19H20O［M+］264.1，found 264.0。

3d:1H NMR δ:7.78(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.60(td，J=7.6 Hz，1.2 Hz，1H，ArH)，7.44～7.40(m，1H，ArH)，7.34～7.27(m，3H，ArH)，7.23～7.18(m，3H，ArH)，2.96(d，J=19.0 Hz，1H，α-HA)，2.91(d，J=19.0 Hz，1H，α-HB)，2.30～2.23(m，1H，CH2in hexyl)，2.18～2.10(m，1H，CH2in hexyl)，1.32～1.17(m，7H，CH2in hexyl)，0.92～0.87(m，1H，CH2in hexyl)，0.83(t，J=7.0 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:206.0，161.0，147.2，136.9，135.0，128.7，127.9，126.6，126.5，126.3，123.5，53.1，50.1，40.2，31.7，29.9，25.0，22.7，14.2; EI-GC-MS m/z:Calcd for C21H24O［M+］292.1，found 292.0。

2　结果与讨论

2.1反应条件优化

由于羰基α-位氢的酸性更强，要想得到苄位

(即β-位)取代的产物，所加入的碱必须过量2倍以上，这样才能形成双负离子，亲核性更强的苄基碳负离子优先发生烷基化。

以1和2a的甲基化合成3a为模板反应，对反应条件进行了优化。

1 1.0 eq.，其余反应条件同1.2，考察碱及其用量(当量比q=碱/2a)，反应温度，反应时间及溶剂等对3a收率的影响，结果见表1。从表1可见，在其余反应条件(No.1～No.6)相同的情况下，有机锂盐效果更好，其中表现最好的为LDA，收率为80%(No.1)。NaH和t-BuOK为碱时，收率低的原因可能是剥离苄位的氢能力更差，导致羰基α-烷基化的产物较多所致。

从表1的No.6可见，当反应温度降低至－78℃时，无3a生成。从表1的No.1，No.7和No.9可见，将溶剂THF换成乙醚、甲苯时，反应结果不如No.1。可能原因是这些溶剂溶解双负离子的能力较差，使得反应呈非均相，故而收率更低。从No.1，No.10和No.11可见，q对收率影响不大。综合考虑，最佳的q=2.1/1.5。

综上所述，合成3a的最佳反应条件为No.1，即:1 1.0 eq.，q=LDA/MeI=2.1/1.5，以THF为溶剂，于0℃～rt反应5 h，收率80%。

表1　合成3a的反应条件优化aTable 1　Reaction conditions optimization of synthesizing 3a

2.2底物扩展

在合成3a的最佳反应条件下对底物进行扩展，合成了3b～3d，收率70%～80%(Scheme 1)。由此可见，3a的反应条件有一定的适用性。

3　结论

发展了一种简便、有效的合成3-苯基-3-烷基取代茚酮的方法。相比原来的氨基钠/液氨溶液的条件，该法操作更容易，有较好且稳定的收率。

利用该法合成其他类似物及结构更复杂的天然产物正在进行中，将另文报道。

参考文献

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［10］Roberge G，Brassard D.A convenient synthesis of some highly functionalized chromones and indenones ［J］.Syn Commun，1979，9(2):129－139.

·研究简报·

通信联系人:乐贵洲，副教授，Tel.0835-2886189，E-mail:yueguizhou@ sicau.edu.cn

Synthesis of 3-Substituted-3-phenyl-1-indanone Compounds

WANG Ze-yu1a，DING Gang1a，1b，YIN Zhong-qiong1c，YUE Gui-zhou1a，1b
［a.College of Science(Ya’an 625014); b.College of Agricultural Science;
c.College of Veterinary Medicine，1.Sichuan Agricultural University，Chengdu 611130，China］

Abstract:Four 3-substituted-3-phenyl-1-indanone compounds(3a～3d，3b～3d were novel compounds)were synthesized by nucleophilic substitution reaction of 3-phenyl-1-indanone(1)with iodides(RI)，using LDA as base and THF as solvent.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and EI-GC-MS.The yield of 3a～3d were 70%～80% under the optimum reaction conditions(1 1.0 eq.，LDA/RI=2.1/1.5，at 0℃～rt for 5 h).

Keywords:3-phenyl-1-indanone; LDA; nucleophilic substitution; synthesis

作者简介:王泽宇(1993－)，男，汉族，辽宁锦州人，本科生，主要从事有机方法学的研究。E-mail:1379011076@ qq.com

基金项目:四川省科技厅应用基础项目(2012JY0118);四川农业大学双支计划项目

收稿日期:2015-09-21

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1150 *

文献标识码:A

中图分类号:O625.15