儿童系统性红斑狼疮合并侵袭性肺真菌病二例

作者单位： 510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院儿科

儿童系统性红斑狼疮合并侵袭性肺真菌病二例

欧榕琼檀卫平董红

【摘要】SLE是一种多系统受累的慢性自身免疫性疾病，儿童SLE发病过程较成人更凶险，累及各个脏器的几率更高，因而需要使用更高强度的免疫抑制剂。由于自身的免疫功能受损以及免疫抑制剂的使用，侵袭性真菌病(IFD) 尤其是侵袭性肺真菌病(IPFD) 成为儿童SLE治疗过程中的突出问题。该文分析了2例SLE合并IPFD患儿的临床资料，2例患儿均符合2009 SLE国际合作组(SLICC)诊断标准，主要临床表现有发热、咳嗽、气促等，依据痰培养、血浆1,3-β-D- 葡聚糖(G试验)和肺部CT临床诊断侵袭性肺真菌病，诊断后均在积极治疗SLE的基础上予经验性抗真菌治疗，治疗后IPFD均治愈。该2例的诊治经过提示，儿童SLE易合并IPFD，临床可依据真菌培养、G试验、肺部CT等协助诊断，一旦临床诊断，应早期予经验性或抢救性抗真菌治疗，同时积极控制SLE活动，从而提高危重患儿救治成功率。充足的抗真菌疗程是减少感染复发的保证。

【关键词】儿童；系统性红斑狼疮；侵袭性肺真菌病；抗真菌治疗

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.03.015

通讯作者，檀卫平

收稿日期：(2014-11-15)

Childhood-onset systemic lupus erythematosus complicated with invasive pulmonary fungal disease: two case reportsOuRongqiong,TanWeiping,DongHong.DepartmentofPaediatrics,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

Correspondingauthor,TanWeiping

Abstract【】Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease involvement with multiple systems. Childhood-onset SLE (cSLE) is more aggressive than adult counterparts and has a higher incidence of involvement with major organs, which should be administered with more potent immunosuppressants. Invasive fungal disease (IFD), especially invasive pulmonary fungal disease (IPFD), becomes one of the major causes of mortality during the treatment of cSLE due to autoimmune functional defects and use of immunosuppressants. In this report, the clinical features of two children diagnosed as cSLE complicated with IPFD based upon the 2009 SLICC classification criteria for SLE were retrospectively studied and related literatures were reviewed. Main clinical manifestations included fever, cough and tachypnea, etc. Both patients were clinically diagnosed with IPFD based on sputum culture, G test and pulmonary CT. The symptoms of IPFD were alleviated by active SLE treatment combined with empirical antifungal therapy. The diagnosis and treatment of these two cases prompted that SLE is likely to be complicated with IPFD. The diagnosis could be confirmed by sputum culture, G test and pulmonary CT, etc. After the diagnosis is confirmed, empirical or emergent antifungal therapy should be delivered as early as possible. Active measures should be taken to control the activity of SLE, thereby enhancing the success rate of rescuing severe cases. A sufficient course of antifungal treatment could reduce the recurrence rate of fungal infection.

【Key words】Children; Systemic lupus erythematosus; Invasive pulmonary fungal disease;

Antifungal therapy

SLE是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的主要临床特征[1]。儿童约占所有SLE患者的15%[2]。儿童时期SLE的主要临床表现有皮肤黏膜损害、心脏损伤、神经精神狼疮、肺损伤、狼疮性肾炎等，传统的治疗主要是使用糖皮质激素(激素)及免疫抑制剂，生物制剂的靶向治疗是近年的研究热点。然而，儿童SLE起病往往比成人更严重、累及各个脏器的几率更高、且发病过程较成人更凶险，因而需要使用更高强度的免疫抑制剂[2]。由于SLE患儿自身的免疫功能受损以及免疫抑制剂的使用，侵袭性真菌病(IFD) 尤其是侵袭性肺真菌病(IPFD) 成为儿童SLE治疗过程中的突出问题，是SLE患儿的主要死亡原因之一[3]。本文通过分析2例SLE合并IPFD的患儿资料并复习相关文献，旨在提高对儿童SLE治疗过程中出现的肺部病变的认识及临床诊治水平。

病例资料

例1患儿女，12岁。因外院确诊SLE 3个月，发热、咳嗽4 d于2012年10月31日入院。2012年7月患儿于当地医院诊断SLE，予泼尼松口服(具体治疗方案不详)。4 d前，患儿出现发热、咳嗽，常规对症处理无效，遂至我院就诊。患儿个人史、家族史无特殊。入院体格检查：体温38.4℃，脉搏90次/分，血压110/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸22次/分。体质量36 kg。发育正常，面部有蝶形红斑，口腔见溃疡。无气促，双肺呼吸音粗，可闻及中、小水泡音。X线胸片示双侧中、下肺纹理明显增多、紊乱，见斑片状致密影，考虑支气管肺炎。入院后查血常规：血红蛋白117 g/L，白细胞 3.75×109/L，红细胞 3.92×1012/L，淋巴细胞0.18，中性粒细胞0.76。ESR 78 mm/h，CRP 11.4 mg/L。抗双链DNA阳性(1∶80)。抗核小体抗体>300 kU/L，抗核抗体阳性(斑点型)，补体C3稍降低(630 mg/L)。尿常规：潜血(+)，蛋白质(++)；红细胞38个/μl，白细胞21个/μl。24 h尿蛋白15 mg/(kg·d)。诊断：SLE合并狼疮性肾炎，SLE疾病活动度指数(SLEDAI)19分(重度活动)。诊断后予甲泼尼龙、羟氯喹、环磷酰胺冲击控制狼疮活动，并予头孢曲松钠、美罗培南、痰热清抗感染、止咳、化痰对症治疗，患儿发热、咳嗽症状无缓解。1周后查痰培养可见白假丝酵母菌，真菌镜检可见假丝酵母菌；胸部CT示双肺多发病灶(图1A)，结合患儿发热、咳嗽、咳痰，有激素使用史，考虑IPFD可能，加用伊曲康唑抗真菌治疗2 d，治疗后患儿热退，咳嗽症状好转。后因肝损害(ALT 426 U/L、AST 104 U/L，腹部B超示弥漫性肝病声像、药物性肝损害可能)减量并于使用3个月后停用。2013年3月13日患儿于第6次环磷酰胺冲击治疗时出现发热，体温高达39.5℃，伴气促，少许咳嗽、咳痰，双肺听诊未闻及明显干、湿性啰音，查血培养阴性，假丝酵母菌抗原、半乳甘露聚糖(GM)试验阴性，血常规示白细胞17×109/L、淋巴细胞0.06，中性粒细胞0.89， ESR 50 mm/h，CRP 46 mg/L，2次降钙素原阴性，抗双链DNA阴性，先后予头孢他定、头孢哌酮-舒巴坦钠抗感染，丙种球蛋白支持治疗，效果欠佳，高热不退，呼吸困难加重并出现紫绀，血气分析符合Ⅰ型呼吸衰竭。2013年3月20日胸部CT示：双肺弥漫性高密度病灶，考虑真菌感染复发(图1B)。入儿科ICU，予无创呼吸机辅助通气，先后予美罗培南、万古霉素、哌拉西林-舒巴坦钠抗细菌感染，更昔洛韦抗病毒，两性霉素B、复方磺胺甲唑抗真菌及卡氏肺囊虫等治疗，因复查SLEDAI仍较高， 3月22日起予甲泼尼龙10 mg/(kg·d)冲击抗炎3 d，热峰有所下降，呼吸困难改善。甲泼尼龙逐渐减量，至约3 mg/(kg·d)时体温复升、气促反复，4月3日起再次予甲泼尼龙10 mg/(kg·d)冲击抗炎3 d，呼吸窘迫缓解，鼻导管吸氧下无紫绀，出ICU转入普通病房。患儿于甲泼尼龙减量后再次出现体温升高(38.5～39℃)。2013年4月8日复查胸部CT提示双肺弥漫分布、大小不等的多发斑片状、网格状密影，边缘模糊，考虑双肺弥漫性渗出、纤维化，较2013年3月20日病变进展，范围明显扩大。结合病史考虑自身免疫性间质性肺炎伴肺间质纤维化合并感染。复查血浆1,3-β-D- 葡聚糖(G试验)阳性(125 ng/L)，予甲泼尼龙逐渐减量，并加用米卡芬净抗真菌治疗24 h后热退，气促逐渐改善，2013年4月26日复查胸部CT，对比2013年4月8日结果，病变稍吸收、减少(图1C)。考虑米卡芬净抗真菌有效，出院后继续口服伏立康唑抗真菌治疗半年，辅以护肝治疗。监测临床症状、肝功能及G试验、胸部CT等提示真菌病情控制良好，予停抗真菌治疗。继续予甲泼尼龙口服，2013年6月起加用吗替麦考酚酯口服治疗原发病，甲泼尼龙逐渐减量至4 mg/d，随访1年半，SLE控制良好，肺炎无复发。

例2患儿女，13岁。因反复发热、咳嗽、胸痛12 d于2013年11月6日入院。12 d前患儿开始发热，体温最高达40℃，有单声咳，无痰，伴左季肋部、胸骨后刀割样疼痛，深吸气时加剧。2013年10月25日门诊X线胸片示：①考虑双下肺间质性炎症；②左侧肋膈角变钝。于门诊予头孢曲松钠、阿奇霉素抗感染及美林对症治疗后热退4~5 d，入院前2 d再次发热且持续胸痛，遂收治入院。患儿既往史、家族史无特殊。入院体格检查：体温38.6℃，脉搏108次/分，血压115/75 mm Hg，呼吸22次/分。体质量50 kg。发育正常。双肺呼吸音粗，双下肺未闻及干、湿啰音。心率108次/分，节律整齐，心音稍低顿，各瓣膜听诊区未闻及杂音。2013年11月6日血常规示，血红蛋白99 g/L，白细胞4.33×109/L，红细胞3.36×1012/L，淋巴细胞0.31，中性粒细胞0.64。ESR 127 mm/h，CRP 35.4 mg/L，降钙素原8.5 μg/L。血生化示球蛋白48.9 g/L，ALT 53 U/L。尿常规(-)。2013年11月6日，X线胸片示双下肺间质炎症较前稍加重，左侧肋膈角模糊，不排除左侧少量胸腔积液。2013年11月7日痰培养见假丝酵母菌生长。入院后考虑肺炎、胸腔积液先后予头孢曲松钠、阿奇霉素、美罗培南及万古霉素抗感染，11月15日起连续3 d予甲泼尼龙1 mg/(kg·d)抗炎、减少胸腔黏连，经治疗后胸痛稍缓解，但发热反复，复查胸腔积液无变化。2013年11月19日查抗双链DNA阳性(1∶80)，抗核抗体强阳性(斑点型)，抗SSA、SSB、抗核小体均阳性，体格检查鼻黏膜见溃疡，诊断SLE，11月22日起加予羟氯喹4 mg/(kg·d)，11月26日起加予吗替麦考酚酯20 mg/(kg·d)，同时予甲泼尼龙10 mg/(kg·d)冲击治疗3 d，11月29日起改予泼尼松口服。甲泼尼龙冲击治疗次日患儿热退，但3 d后体温再次升高。11月27日查G试验阳性(632 ng/L)，11.29复测G试验仍阳性(421 ng/L)，结合11月7日痰培养有假丝酵母菌生长及2013年11月21日胸部CT结果(左肺下叶后底段、外侧基底段炎症；右肺尖、后段、中叶内侧段、左肺下叶后基底段胸膜下多个小结节，考虑真菌感染可能，见图2A)。临床诊断IPFD，11月30日起予伏立康唑静脉滴注，1 d后患儿热退，10 d后改伏立康唑口服，经同时积极控制SLE活动及抗真菌治疗后，患儿热退正常，胸痛、咳嗽症状缓解，复查G试验阴性(77 ng/L)。12月4日复查CT肺部病变改善(图2B)，病情稳定出院。出院后继续予伏立康唑口服抗真菌半年，监测临床症状及G试验、胸部CT(图2C)等，均提示真菌病情控制良好，予停抗真菌治疗。继续羟氯喹、吗替麦考酚酯、泼尼松治疗SLE，泼尼松逐渐减量至7.5 mg/d，随访10个月，定期返院复诊，监测ESR、抗双链DNA、抗核抗体、补体等指标提示SLE病情控制稳定，SLE控制良好，肺炎无复发。

图1　例1 SLE合并IPFD患儿在治疗前、后的3次CT检查结果

A：2013年4月8日CT检查示双肺弥漫性渗出、纤维化，结合病史考虑自身免疫性间质性肺炎伴肺间质纤维化，合并真菌？感染；B：2013年4月26日CT检查示双肺弥漫性渗出、纤维化，对比2013年4月8日CT检查结果，病变稍吸收、减少；C：2013年6月20日CT检查示双肺弥漫性渗出、纤维化，对比2013年4月26日CT检查结果，病变有明显吸收、减少

讨论

SLE是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的主要临床特征[1]。感染是SLE治疗过程中不可忽视的合并症，感染的严重程度与SLE的自身免疫受损、疾病的活动、器官受累程度以及免疫抑制治疗的强度相关[4]。儿童SLE的病情往往比成人凶险，多累及全身多个脏器，因而需要更高强度的免疫抑制治疗[2]。部分患儿在发病初期已有血液系统受累和免疫功能受损，SLE的肺部表现包括：狼疮性肺炎、弥漫性肺出血、萎缩肺综合征、间质性病变、继发肺部感染、肺水肿等[5]。狼疮性肺炎见于5%~10%的SLE患者，是肺泡-毛细血管的急性损伤性病变，演变迅速，预后甚差。CT显示单侧或双侧片状实变影或磨玻璃样变，下叶多见。

高强度免疫抑制治疗是IPFD的高危因素[6]。IPFD 是儿童SLE治疗过程中的常见合并症，为SLE患儿的主要死亡原因之一。IPFD是指支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。IPFD分为原发性和继发性2种类型，前者指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染；后者指伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。中国 IPFD的诊断标准和治疗原则(草案)与专家共识明确提出，临床诊断 IPFD时要充分结合宿主因素，排除其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病，并将诊断分为确诊、临床诊断及拟诊3个级别[7]。诊断依据包括：①宿主因素，患者外周血中性粒细胞减少(<0.5 ×109/ L，且持续>10 d)，体温超过38℃或低于36℃，伴有近期内中性粒细胞减少、曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗、有免疫缺陷病或应用免疫抑制剂病史；②临床特征，主要特征为真菌感染的特征性胸部影像学改变，伴有低氧血症，次要特征为肺部感染的症状和体征、新出现肺部浸润影、积极抗菌治疗无效的发热等；③微生物学检查，如痰液、支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性，血液标本GM、G试验检测连续2次阳性，血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性等。诊断标准分为：①确诊， 至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征，血培养或无菌腔液真菌培养阳性，或组织病理学改变；②临床诊断，至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征，1项微生物学检查改变；③拟诊，至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

IPFD在各类肺真菌病中病情最严重，病死率最高[8]。IPFD在临床早期无特异性表现，与其他原因导致的肺部病变在临床表现及CT图像上有时难以鉴别。万自芬等[9]回顾分析16例IPFD，结果提示IPFD患者常见咳嗽、咯痰、咯血或发热等，与普通肺炎难以鉴别，影像学也不典型，CT表现多种多样，与SLE本身引起的间质性肺炎难以区分。但在临床上真菌培养的阳性率并不高，且标本的无菌技术要求高，现在临床最常用的痰液真菌培养阳性并不能区分真菌污染、定植和感染，所以不能作为确诊的依据，但若多次培养阳性可作为临床诊断依据，有临床参考价值；病理活组织检查因其有创性限制了临床应用，故临床上常行真菌培养及真菌抗原检测(GM、G试验)。GM试验对肺曲霉病有较高的诊断价值，国内外的荟萃分析证实，其诊断的敏感度和特异度均高达90%。G试验具有筛查真菌感染的价值，其阳性提示为除了隐球菌和结合菌之外所有真菌感染皆有可能。尽管GM、G试验均有假阳性可能，但如果在有宿主因素及肺部感染的基础上连续2次以上出现阳性，可以作出临床诊断。IPFD诊断极为困难，病死率高，能否得到及时恰当的治疗，是决定患者预后的关键。目前提倡依据患者的诊断级别、可能的病原体和病情的严重程度进行分层治疗(预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗和确诊治疗)。通常的程序是对于IPFD高危人群，主张有针对性的预防治疗；原发性 IPFD多见于社区获得性感染(如肺隐球菌病)，宿主可无真菌感染的危险因素，病程相对缓和，凶险程度较轻，尽可能确诊后再选择治疗(确诊治疗)；继发性 IPFD大多为医院获得性感染，宿主存在较明确的真菌感染高危因素，病程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行经验治疗或抢先治疗[7]。 IPFD的治疗药物包括三唑类抗真菌药(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、多烯类(如两性霉素B及脂质体)、棘白菌素类(如卡泊芬净、米卡芬净)，不良反应包括过敏反应、恶心、呕吐、腹泻、肝酶升高、严重低钾等[10]。

图2　例2 SLE合并IPFD患儿在治疗前、后的3次CT检查结果

A：2013年11月21日CT检查示左肺下叶炎症，右肺、左肺下叶胸膜下多个小结节，真菌感染可能，双肺门、纵隔内、双侧腋下多个肿大淋巴结，心包少量积液，左侧胸腔少量积液；B：2013年12月4日CT检查示，对比2013年11月21日CT检查结果，右肺、左肺下叶胸膜下小结节数目较前减少；左肺下叶炎症基本吸收、好转，胸腔积液基本吸收。双肺门、纵隔内、双侧腋下多个淋巴结，较前缩小；C：2014年1月24日CT检查，对比2013年12月4日CT检查结果，双肺病变较前又有所减少、缩小，已基本消失

本文2例患儿均符合2009年SLE国际合作组的SLE合并IPFD的诊断标准[11]。2例均以发热、肺部表现为主诉。例1患儿有皮肤、血液、肾脏、呼吸系统受累，诊断SLE、狼疮性肾炎，SLEDAI评分19分，提示重度活动，故使用了甲泼尼龙冲击、羟氯喹及环磷酰胺冲击联合高强度免疫抑制治疗，在治疗早期痰培养有真菌生长，G试验阳性，肺部CT提示双肺多发病变、真菌感染可能，临床诊断IPFD(符合1项宿主因素，3项肺部感染的次要特征，2项微生物学检查改变)，予伊曲康唑抗真菌治疗，但因抗真菌药物的药源性肝损害而中途停用。在SLE治疗后期，随着高强度免疫抑制剂的应用，出现真菌感染复发，且SLE仍处于重度活动，在继续积极予甲泼尼龙冲击治疗原发病的同时再予抗真菌治疗，此次使用了肝损害相对较轻的米卡芬净，最后成功抢救已出现呼吸衰竭需要无创呼吸机辅助通气的危重患儿。例2患儿在发病时仅有肺部及免疫学异常表现，病情较轻，未予环磷酰胺冲击免疫治疗，在发病时痰培养有真菌生长，G试验阳性，肺部CT提示双肺多发病变、真菌感染，临床诊断IPFD(符合1项宿主因素，2项肺部感染的次要特征，2项微生物学检查改变)，考虑与原发病本身导致的免疫功能低下有关，积极予经验性的抗真菌治疗，临床疗效好，未出现呼吸衰竭等严重的肺部并发症。

真菌感染多为机会感染，因此机体的一般状况尤其是免疫功能与预后密切相关，但在大多数情况下，要区分肺部真菌感染与SLE活动比较困难，尤其是在临床有狼疮活动的表现及检验的异常时[3]。因严重的狼疮活动同样影响患儿的预后，故临床上若出现鉴别困难时，应在积极控制SLE活动的同时加强抗真菌治疗，并注意支持治疗，改善患儿的整体状况，提高危重患儿救治成功率。充足的抗真菌疗程是减少感染复发的保证。

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(本文编辑：林燕薇)

综合病例报告