精准医疗：你的疾病独一无二

曹玲

不远的将来，基因分析师以及分析基因数据的软件会变得热门，遗传学会日益进入医疗保健领域……你的病就像你的个性一样，独一无二，并且被单独对待。

2015年年初，美国总统奥巴马在2015年国情咨文中谈到了“人类基因组计划”所取得的成果，并宣布了新的项目“精准医疗计划”。

奥巴马提到：“精准医疗的目的就是为患者提供最有利的治疗。我们已经从基因层面掌握了精确的病因，确切来说，如果两个患者的病因并非完全相同，就不能使用同一种药物。这样既能避免不必要的浪费，也能避免出现副作用。”

简单来说，精准医疗就是先创建一个庞大的患者医学数据信息库，研究人员通过研究分析比对患者信息与数据库里的信息，进一步了解疾病的根本原因，从而开发治疗针对特定患者特定疾病基因突变的药物，并确定哪些患者服用哪些药物，以及预测可能出现的副作用。

为了早日实现这一梦想，奥巴马政府希望首先招募100万名甚至更多的志愿者进行基因组测序，结合他们的数据信息及已经存储在全国生物信息库（生物银行）的信息，形成一个巨大的资源库。2016年，美国将在“精准医疗计划”上投资2.15亿美元，将精准医疗从概念推进到临床应用。

2014年，英国政府推出了一个名叫“十万基因组计划”的医学科研项目，计划通过对基因组进行测序，以有效确定引发癌症和其他疑难疾病的基因，预计到2017年完成。如果这一计划顺利实施并获得成功，将是医学领域的重大突破。有专家预计，很可能20年后化疗将退出历史舞台。美国的“百万基因组计划”更是雄心勃勃，计划从癌症、糖尿病等疾病入手，逐渐管理全民健康。

2015年，全球精准医疗市场规模近600亿美元。未来5年，年增速预计将超过15%，是医药行业整体增速的3～4倍，其中基因测序行业的增速将超过20%。

新的药物

早在1860年就有医生提出，旧有的药物研发和使用是对人类资源的浪费。美国著名作家兼医生奥利佛·温德尔·霍姆斯认为，若将所有的药物“沉入海底的话，对人类来说是一大福音，不过对鱼儿们却是诅咒”。

霍姆斯是在考察当年的医疗情况后提出的这一观念，他发现很多人不仅服药无效，反而深受药品副作用之害，其深层的原因就是没有实施个性化治疗。制药业的现状是大批量生产一种或一类药物，患有同种疾病的人都服用同一种药。

时至今日，精准医疗、个体基因组研究和蛋白质生物化学研究为精准用药、少用药和有效用药提供了更深层次的科学解读，提出了需要治疗的总病例数（NNT）的概念。总病例数是一种对临床药物或其他治疗效果的评价指标，指的是有多少人接受治疗或预防性服药才能确保其中一人有效或受益，NNT值越小越好。

经过大量的临床调查，NNT显示的药物疗效低得令人吃惊。例如，如果2000人每日服用阿司匹林坚持两年以上，才能防止一起首次心脏病突发事件，即NNT为2000。同样，当哮喘发作时有8个人使用类固醇药物，才能避免一次入院，也即对一个人有效，NNT为8。如果鼻窦炎发作，15个人使用抗生素，只有1例会改善或治愈，NNT为15。人们感到奇怪，阿司匹林、类固醇药物和抗生素是公认的防治心脏病、哮喘和鼻窦炎的有效药物，为何它们的实际疗效也如此之差？事实上，因为基因、环境和生活方式不同，很多人疾病痊愈未必是药物的功劳，而是机体的自我修复所致。这也证明了霍姆斯的判断，很多药物是人类不需要的。

从NNT的角度看，在一般的临床治疗中NNT达到30就已相当不错，低于10的比较少见。这也提示，药物的研发和使用，如果不是针对每一个体，至少也需要针对小众人群精准开展。

为什么同样的药物在不同人体内差异如此之大？人类基因组计划使我们知道了个体之间的差异，人体的30亿对碱基中包含0.1%的差异，即每个人的基因组中有300万对碱基的差异。尽管比例很小，但药物疗效的个体差异正源于此。举个例子，当奥巴马宣布精准医疗的时候，提到了一个病例比尔·埃尔德。他是一名27岁的医学生，患有G551D突变囊性纤维化，具有这种突变的人只占患者总数的4%。埃尔德服用了专门针对G551D基因突变的药物Kalydeco（Ivacaftor）后得救了。这种药物是一种新型的靶向治疗药物，对罕见病患者治疗有效正是精准医疗成功的体现。

在癌症治疗领域，精准医疗的重要性更为明显。以靶向药物易瑞沙为例，从整体上看它对肺癌的疗效并不好，但在具有EGFR基因突变的肺癌病人中效果很好。易瑞沙非常昂贵，每个疗程16万元左右，一个疗程为一个月，病人在进行治疗之前必须检测EGFR基因突变。

还有一种叫作他克林的药物，作用于中枢神经系统，通过抑制神经递质乙酰胆碱的分解，来纠正阿尔茨海默症患者脑内乙酰胆碱不足的状态。这种药物的疗效之所以在不同患者中有很大差异，秘密就在于ApoE基因。ApoE基因有三种不同的形式E2、E3和E4，不同的形式决定了人与人之间罹患某些疾病的风险不同，也造成了他克林治疗效果的天壤之别。

临床研究显示，他克林对携带E2和E3基因阿尔茨海默症患者有效率高达80%以上，而对有E4基因的则大多没有疗效。由于相当多的阿尔茨海默症患者都携带E4基因，因此平均下来，他克林的疗效就显得相当可怜，几乎跟安慰剂没什么差别。但是他克林对E2和E3基因的患者疗效显著，所以依然获得了上市批准。为了保证药不白吃，患者要先进行ApoE基因的检测，再决定到底用不用他克林。

基因检测还会提示不同人群服用某种药物后的副作用大小。比如常用化疗药5-氟尿嘧啶（5-FU），有很少量的人使用后不仅无效还会产生严重副作用。5-FU可以阻断细胞的分裂，通常口服或者静脉给药，对快速增殖的癌细胞很有效，同时也会杀死人体正常快速增殖的细胞，比如分布在口腔黏膜和消化道壁的细胞，长期高剂量使用5-FU可引起口腔溃疡、腹泻和其他肠道改变，还可能会导致脱发以及红细胞、白细胞和血小板的减少。一般情况下医生应用5-FU时非常谨慎，足量而不过量。

人体肝脏中有一种酶可以将5-FU降解为无活性物质后排出体外，如果父母将编码这种肝脏酶的基因遗传给我们，我们可能仅有一半能正常工作的酶。一半的正常酶量是远远不够的，若接受正常剂量的5-FU后将出现严重的毒性，大约有1%的人存在这种情况。

另外一种更罕见的情况是，如果父母基因编码的酶都没有活性，那么5-FU将持续存在于血液中，而且含量很高，用药的后果不堪设想。幸运的是，这种情况非常罕见，发生率只有0.001%。如今研究人员已经发现了这个酶和编码它的耐药基因，如果能在使用5-FU前检查一下病人是否存在异常的基因，可以判断用药的风险。事实上，目前并没有普遍开展这种检测，因为有需求的病人比例很小。但是如果不幸碰到，可能就是致命的。

所以，人们希望未来的药物将针对每一个体或一小群人进行定制，实现真正的“对症下药”。

测序革命

精准医疗的发展离不开基因检测技术的进步。

基因（DNA）是我们这个时代的象征。它传达出一种强大的理念，每个人都可以科学地还原成一份明确而具有决定性的编码。我们随处都能听到这种理念，比如宾利汽车公司的口号，“努力工作的精神就在我们的DNA中”；足球运动员贝克汉姆表示，“足球就在英国的DNA中”；旧金山金门大桥的一位收费员说，“我们的DNA就扎根在这座桥上”。

DNA把我们包围了，每周都会有新闻宣布发现了“决定”这个或那个性状的基因，直接面向消费者的基因检测和寻根公司蓬勃发展。消费者相信基因能够告诉自己更多关于先祖的信息，他们还想知道自己是否注定要遭受特定疾病的折磨。从精子库的运作中可以看出，准父母会考虑候选捐精者的爱好、语言、喜欢的食物以及教育程度，就好像这些特征会印在精子中一样。

基因检测甚至改变了人们的医疗决策。安吉丽娜·朱莉为了预防乳腺癌和卵巢癌，切除了双侧乳腺和卵巢，主要依据就是基因检测的结果。用基因检测来预测患病风险的适用范围还很有限，乳腺癌是一个特例，其致癌基因和发病率的关系非常明显。当检测到BRCA1、BRCA2这两个基因发生突变时，就能给出诸如安吉丽娜·朱莉“乳腺癌发生风险87%”这样较为准确的预测，而是否要进行预防性治疗则需要结合具体情况由医生进行专业分析，患者自己再做出决策。

基因测序的历史并不长。第一次人类基因组测序始于1990年，耗时13年，花费27亿美元，回顾起来就像是众人参与的一场混战。2007年，克莱格·凡特博士的基因组研究花了4年时间，耗资1亿美元。2009年，美国斯坦福大学教授斯蒂芬·夸克（Stephen Quake）在一周内完成自己的基因组测序，花费不到5万美元。

2009年，哈佛大学心理学家史蒂芬·平克（Steven Pinker）也进行了自己的基因测序，并在《纽约时报》上发表了《我的基因，我自己》一文。全基因组外显子测序显示，他有一个秃顶的遗传倾向，但当时他脑袋上毛发茂盛；他还携带有一个罕见的变异副本，会导致一种非常严重的疾病，家族性自主自律神经失调综合征。平克写道：“所有人都早已知道，我们带有致命的遗传疾病，这是命中注定的必死命运，而我们中的大多数的应对策略则是否认、顺从与膜拜。”经过思考，他决定单方面否定自己可能会致病的基因，没把它当作一回事。

平克预测：“全基因组测序的价格将变得平易近人，人们必将开发出相应的软件，持续不断地提供个人医疗解读。回顾往昔，人类基因组计划开始后的头10年，可以被看作改变每日医学实践前的漫长热身。我们已经领会到基因测序带给我们的影响，它可以被用在癌症治疗，定义个人的基因药物和人体的相互作用，以及阐明先天疾病上。”

他说的没错。基因测序越来越普遍，成本下降幅度甚至远超摩尔定律。利用近期被称为下一代测序平台的DNA测序技术，美国著名测序公司Illumina的HiSeq测序平台每年可对1.8万个人类基因组进行测序，使得单个基因组测序的成本将下降至约1000美元。业内认为，这是一个大规模的测序过程，测序首先要到临床，再从临床到相关的研究。

美国的测序技术非常发达。位于东北部的马萨诸塞州和西海岸的加利福尼亚州聚集着大量的生物医药企业，它们中近一半的企业从事着与基因相关的工作，比如基因芯片检测、基因测序等等。Illumina公司的总部就位于加利福尼亚的圣地亚哥，此外还分布着Ariosa、10X Genomics、23andme等公司。号称要成为基因研究界Facebook的23andMe公司目前拥有全球最大的“生物银行”（生物信息数据库），样本量累计高达80多万。

日前，负责征集100万志愿者并建立数据库的美国国立卫生研究院官员会见了退伍军人健康管理局的高层。退伍军人健康管理局开展了一个“百万退伍军人项目”，目前已经收集了34万多名退伍军人的DNA样本，并且解码了20多万样本。该机构每年耗资300多万美元用于这项研究，首席研发官Timothy OLeary表示，由于每一家机构的资金有限，他不希望大家做重复性的工作，最好的办法就是将大家的工作整合起来共同利用。但是在共享数据之前，他需要得到相关部门的保证，以保证用户的私有信息处于最低风险之中。

随着测序成本的飞速走低，以及测序技术平台的效率逐步趋于完善，乐于接受测序服务的人群数量将会呈现对数式的大幅上升。当今，基因检测在各种检查和治疗下变得更加有用，包括癌症、智力发育迟缓、出生缺陷和原因不明的疾病。

数据解读

精准医疗领域令人担心的一个现状是，许多医生没有资格做基因检测，或者不能准确地传达给病人结果。

美国波士顿儿童医院的遗传学家戴维·米勒（David Miller）遇到过这个问题。2014年秋天，一对夫妻带着5岁的女儿找他看病。女孩协调性很差，并且明显矮小，很容易感染疾病。之前的内科医生已经让她进行了基因检测，以确定她的发育迟缓是否与已知的遗传条件吻合。如果是的话，或许能找到某种疗法。结果表明，女孩的22号染色体缺失了部分基因片段，这意味着她患有迪格奥尔格综合征，即先天性无胸腺或发育不全，属于原发性细胞免疫缺陷疾病。医生给女孩父母的解释非常可怕，迪格奥尔格综合征常见症状包括学习和发育迟缓，心脏缺陷，精神疾病风险增加比如精神分裂症，并且没有已知的治疗方法。当米勒重新核对检测结果时发现，22号染色体上基因缺失的部位并不在导致迪格奥尔格综合征的位置，可能只是一个微不足道的遗传标记。女孩并没有得综合征，她的父母松了一口气，再也没有必要监视孩子的心脏和精神健康。

2015年初，匹兹堡大学马吉妇科研究所遗传生殖专家亚历山大·拉伊科维奇（Aleksandar Rajkovic）发表文章，记录了另一个错误判定迪格奥尔格综合征的例子。与米勒的病人一样，基因检测能确定染色体缺失，但不能指出准确的位置。

美国医学遗传学家和遗传咨询师认为，这样的判断失误很常见。有时候，这些错误会造成更大的伤害，而非只是引起病人和父母的焦虑。2012年，《肿瘤》杂志描述了一个极端的手术，因为误读了基因检测结果，切除了一位女性的子宫。失误还存在于产前诊断领域。最新的无创产前筛查技术通过分析孕妇血液里胎儿的DNA片段来检测胎儿是否存在健康问题，并不像一些医生和父母想象的那样权威，有时会存在假阳性结果，比如检测显示胎儿有唐氏综合征，但实际上并没有。原因可能在于母亲基因组中存在拷贝数变异，需要结合羊水穿刺最终决定是引产还是继续妊娠。

造成很多误判的原因之一在于缺乏深入研究遗传学的医生。很多医生是在人类基因组测序出现之前读的医学院，美国加州大学圣地亚哥分校高危产科的临床遗传学家玛丽·诺顿（Mary Norton）说，当她20年前通过考试时，必须记住所有已知的基因和疾病的关系。当时只有十来个基因，现在一黑板就能写上百个。“这是非常复杂的，尤其是对于脑子里除了遗传学还想着无数其他事情的全科医生更是如此。”虽然诺顿是一个全职的遗传学家，但她承认，遗传学领域新的研究太多了，不时就可能错过新的东西。

理论上，医生可以求助专家以弥补知识的空缺，但是他们也很难找到合适的专家。根据美国医学遗传学与基因组学学会的说法，没有足够多经过训练的医学遗传学家来从事所需的工作。对此，拉杰科维奇认为测序公司有责任对医生进行培训。米勒的例子即是如此，测序公司急于推销产品却没有提供充分的疗效证据。很多科学家指出，测序公司的营销材料让人觉得测序非常靠谱，比如有家测序公司的广告词是：“正面或负面的结果，永远不会是可能。”

还有一些业内人士指出，很多疾病和基因之间的关系并没有人们想的那么确定。上世纪90年代和本世纪初，人们认为少数基因变异是导致疾病的主要原因，但是对于糖尿病、心脏病和癌症等普遍的疾病来说并非如此。目前，年龄、性别、体重和一些简单的血液检查能够更好地预测2型糖尿病，对于高风险人群开出的预防措施依然是健康饮食、多运动。

有时候，人们发现高风险的遗传变异能发挥多大作用，更取决于环境、文化和行为。例如，与肥胖相关的主要遗传变异只和那些上世纪40年代之后出生的人关系密切，极有可能是因为“二战”后出现了低体力活动、高热量摄入的生活方式。从这个角度来说，或许并不是每一种疾病都需要基因测序后再进行治疗。