长期使用抗青光眼药物对老年患者睑板腺功能的影响

长期使用抗青光眼药物对老年患者睑板腺功能的影响

杨立1晋秀明

(浙江大学医学院附属第二医院眼科中心，浙江杭州310009)

摘要〔〕目的探讨长期滴用抗青光眼药物对老年患者睑板腺功能的影响。方法回顾性分析26例(48只眼)长期局部滴用抗青光眼药物的老年患者病史、问卷调查、眼部常规检查：Schirmer I试验、泪膜破裂时间、角膜荧光素染色、裂隙灯观察睑板腺情况。结果48只眼中有32只眼患有睑板腺功能障碍,用药时间的增长会增加对睑板腺功能的损害。经过分组治疗，有效率达到96.87%。结论长期局部滴用抗青光眼药物可损害睑板腺功能，可能造成睑板腺功能障碍。

关键词〔〕抗青光眼药物；睑板腺功能障碍

中图分类号〔〕R777〔

基金项目：国家自然科学基金(81070705；81270974)；浙江省重点创新团队项目(No.2009R50039)

通讯作者：晋秀明(1972-)，男，副主任医师，博士，硕士生导师，主要从事眼表疾病研究。

1建德市第一人民医院眼科

第一作者：杨立(1983-)，女，硕士，主治医师，主要从事眼表疾病研究。

青光眼是威胁患者视力的终身疾病，长期局部应用降眼压药物是治疗的重要手段。目前，研究显示抗青光眼药物会造成结膜炎，干眼症等眼表疾病〔1〕，所以在用抗青光眼药物的同时要注意观察泪膜，角膜的情况，及时加用人工泪液防止干眼症。但是，临床上发现，有些老年患者即使使用了人工泪液，还是不能缓解眼部的干涩，异物感等不适感，这部分患者的睑缘钝圆，睑脂污浊等情况，怀疑抗青光眼药物对老年患者的睑板腺有一定的损害，可能会造成睑板腺功能障碍(MGD)。本文观察长期滴用抗青光眼药物对老年患者睑板腺功能的影响。

1资料与方法

1．1临床资料26 例(48只眼)原发性开角型青光眼(POAG)患者，其中男20例，女性6例， 年龄50～85岁，均明确诊断青光眼，并排除眼部其他疾病如角膜炎、LASIK手术史等。各患者滴用不同种类抗青光眼药物，主要为前列腺素类药物或联合β-受体阻滞剂药物。根据使用药物不同分为前列腺素组、β-受体阻滞剂组及联合组。眼压均控制良好。根据患者症状及裂隙灯检查睑缘皮肤血管扩张、睑板腺开口不同程度阻塞、分泌物黏稠或呈颗粒、牙膏状,荧光素眼表活体染色阳性,泪膜破裂时间(BUT)<10 s 等体征,诊断为MGD。随访3～6个月。

1.2方法对26 例POAG患者均行眼部常规检查：①裂隙灯显微镜观察睑缘情况；②睑板腺开口情况；③睑板腺分泌物评分 ：0分：正常睑脂清亮透明，1分：睑脂污浊，2分：睑脂污浊伴碎屑或颗粒，3分：睑脂稠厚呈牙膏状；④睑板腺脂质排除难易度评分：0分：所有腺体均有分泌物挤出，1分：3～4条腺体有分泌物挤出，2分：1～2条腺体有分泌物挤出，3分：所有腺体均无分泌物挤出。⑤BUT检查:测三次取平均值,正常值>10 s。⑥Shimmer I试验(SIt):≤5 mm/5 min 为泪液分泌不足,>5 mm/5 min且<10 mm/5 min 为泪液分泌减少,≥10 mm/5 min为正常。⑦荧光素染色(FL):用荧光素试纸条接触患者下睑结膜囊,用裂隙灯钴蓝光线观察角膜,将角膜划分为三个象限,采用0～9分制记录荧光素染色结果,每个象限根据染色程度和染色面积分0 ～3分。⑧采用MGD调查表对患者进行眼部症状问卷调查评分。评价的症状共11条:畏光、异物感、眼痒、眼痛、眼干、眼部沉重感、视物模糊、眼疲劳感、眼不适、眼分泌物、流泪。无症状0分，偶尔出现1分，间断出现2分，持续明显出现3分。

1.3MGD的诊断根据《中国2011 MGD 诊断与治疗》诊断标准为：①症状：主要包括眼部烧灼感、异物感、干燥感、眼痒、视疲劳、视力波动和流泪等；②睑缘部形态的变化；③睑板腺脂质性状及排出难易度的改变；④睑板腺缺失；⑤泪液的变化；⑥眼表及角膜的变化。症状+②～④项中任何一项异常可诊断MGD；如无症状则诊断为无症状MGD；MGD诊断基础上+⑤异常，诊断为MGD伴蒸发过强性干眼；MGD诊断基础上+⑥异常，诊断为伴眼表损伤的MGD；MGD 分级:根据患者睑板腺挤出难易度和睑脂性状、临床症状、睑缘变化、角膜染色情况将MGD 分级为:轻度改变、中度改变、重度改变。

1.4治疗方法①轻度MGD：患者行眼睑清洁,用温热生理盐水清洗眼睑及睫毛,按摩睑板腺开口保持畅通。保持良好的用眼习惯。②中度MGD：患者除眼睑清洁及按摩每日2 次外,给予眼局部使用普拉洛芬眼液点眼,4次/d,人工泪液点眼,4次/d。③重度MGD或伴有睑缘炎者 ：除上述治疗外,在睑缘加涂妥布霉素地塞米松眼膏。

1.5疗效评定标准治愈：症状消失,SIt试验结果>10 mm/5 min,BUT>10 s;好转:症状减轻,SIt 试验结果较治疗前延长2 mm/5 min以上,BUT 较前延长2 s以上;无效:症状无改善。

1.6统计学分析采用SPSS12.0软件行t检验。

2结果

2.1症状异物感12只眼(25%)、畏光4只眼(8.33%)、眼痒8只眼(16%)、分泌物增多2只眼(4.16%)、眼干12只眼(25%)，眼疲劳感4只眼(8.33%)，其中8只眼(16%)有两种以上的症状。

2.2抗青光眼药物类型和发生MGD情况 滴用前列腺素类药物20只眼(41.67%)，发生MGD者12只眼，其中轻度8只眼，中度2只眼，重度2只眼。滴用β-受体阻滞剂药物8只眼(16.67%)，发生MGD者4只眼，其中轻度2只眼，中度1只眼，重度1只眼。滴用前列腺素类药物联合β-受体阻滞剂药物20只眼(41.67%)，发生MGD者16只眼，其中轻度10只眼，中度4只眼，重度2只眼。

2.3BUT比较随着随访时间的延长，不同抗青光眼药物的BUT均有不同程度降低(P<0.05)；前列腺素组在初诊和6个月时的BUT有显著差异(P<0.05),β-受体阻滞剂组在初诊与3个月、6个月比较均有显著差异(P<0.01)，联合组在初诊与3个月、6个月比较均有显著差异(P<0.01)。见表1。

2.4SIt试验随着随访时间的延长，三组抗青光眼药物的SIt均没有明显的变化(P>0.05)。见表2。

表1　使用不同抗青光眼药物组患者BUT比较 ± s，s)

与初诊时比较：1)P<0.05,2)P<0.01

表2　使用不同抗青光眼药物患者sIt试验比较 ± s,mm)

2.5MGD患者的治疗效果各型MGD的总治愈率62.50%,总有效率96.87%。见表3。

表3　各型MGD患者的治疗效果( n)

3讨论

抗青光眼药物局部滴眼仍是目前治疗原发性开角型青光眼的方法之一。特别是手术治疗存在着一定的危险性和并发症时，而药物又能较好的控制眼压的情况下，是临床治疗的主要手段。但是临床医师和患者往往只关注药物降低眼压和防止视功能损害的效果，而忽略和低估了抗青光眼药物对眼表组织的损害。目前已有一些研究开始关注抗青光眼药物对结膜，角膜的损害，但针对睑板腺的损害研究却很少。

炎症反应是导致MGD最主要的原因,且炎症反应与疾病程度呈正相关〔2〕。有研究显示泪液内多种炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-1,-6,-8，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等均显著增加，趋化因子、IL-8、单核细胞趋化蛋白1和结膜细胞印迹标本中人类白细胞抗原DR的表达均明显增加，证明长期滴用抗青光眼药物会产生炎症反应〔3〕，从而导致MGD的发生。

抗青光眼药物中的防腐剂也会产生毒性作用，目前在我国临床使用的抗青光眼药物中含有的防腐剂多是苯扎氯铵(BKC)〔4〕。BKC可引起泪膜功能不稳定、结膜杯状细胞丢失、结膜上皮鳞状化生及角膜上皮细胞凋亡，角膜上皮屏障破坏及睑板腺的损伤。

本研究观察到MGD患者睑缘常充血,不规则,增厚或钝圆,腺体开口周围毛细血管扩张,睑板腺开口凸出位移,数量减少边界不清,常有黄白色奶油样或黄色固态分泌物阻塞腺体开口,睑结膜血管扩张。而有学者通过激光活体共聚焦显微镜观察使用抗青光眼药物患者的睑板腺，发现他们的睑板腺平均腺泡密度和面积均有减少，腺体开口增大，揭示了抗青光眼药物的确会引起睑板腺的形态改变。

本研究发现前列腺素类药物比β-受体阻滞剂药物对睑板腺的影响更大，而合并用药更会增加患MGD的风险。可能因为前列腺素是一种炎症介质，更容易使眼表和睑板腺产生炎症反应，而合并用药会使更多的防腐剂残留在眼部，对睑板腺产生更多的毒性反应。

本研究结果说明患者的泪液分泌没有受到影响，但泪液脂质层有异常，泪膜稳定性在下降。而MGD是脂质层异常最常见的原因〔5〕,当睑腺脂质分泌减少导致水液过度蒸发,泪液渗透压增高,后者〔6〕是维持正常泪液、调节泪液流动的根本动力,能够反映泪液流体动力学最终的变化。渗透压增高导致眼部不适、泪膜不稳定,并激活活化蛋白激酶信号通路,引起炎性反应,上皮细胞破坏,造成干眼。分泌过多时脂质稠厚呈糊状,影响润滑及保水作用,并阻塞睑板腺管。所以我们有理由认为，抗青光眼药物的长期使用，使得睑板腺功能发生障碍，引起了泪膜脂质层的改变，造成泪膜不稳定，从而导致患者发生蒸发过强型干眼症，表现出眼干，眼异物感等不适症状。

对于该病的诊治,需重视以下方面:患者病史的询问,尤其是相关症状的询问,如异物感、干燥感、刺痛感、痒、视疲劳、视力波动、流泪、眼红等,早期轻度患者症状要先于客观体征的出现,相反,部分患者只具备体征而不伴随症状。根据病史寻找病因,针对性治疗。常规检查泪膜破裂时间、SIt 试验、眼表活体染色检查,注意观察患者的睑缘形态、睑板腺导管的开口及睑腺分泌物的状况,并给予睑板腺清洁、疏通、按摩等治疗。建议患者每日自行睑缘清洁并热敷按摩治疗,轻度患者每日1次,中度或以上患者建议每日2次,每周来门诊复查1次。

本研究结果说明伴有睑缘炎者典必殊眼膏治疗有效，作用机制可能是睑缘炎患者皮脂腺毛囊存在细菌和真菌，皮肤固有免疫系统和痤疮丙酸杆菌相互作用，诱发炎症；痤疮丙酸杆菌能经TLR2通道释放促炎症反应介质(IL-1α、IL-8和TNF-α)，所以妥布霉素地塞米松眼膏能够有效治疗睑缘的炎症。

本研究提示重度MGD 患者会同时伴有泪腺功能异常〔7〕,其治疗是长期、复杂的过程,在不能停止使用抗青光眼药物的前提下,可能需要换用抗青光眼药物的新剂型或者改用无防腐剂的药物，当单一制剂不能达到降眼压目标时，可先换成固定联合制剂，再考虑两种单制剂药物联合应用，以尽可能减少用药种类和滴药频率。总之个体化的治疗是最佳的治疗方案。

治疗青光眼的目的不再是单一控制眼压，而是全方位维持与改善视觉质量和生活质量。为长期滴用抗青光眼药物的确会对患者的睑板腺产生影响，使一部分患者发生睑板腺功能障碍。因此，充分认识青光眼治疗对眼表和睑板腺的影响，积极采取有效措施，对改善青光眼患者的用药舒适性、依从性，提高临床治疗效果均有重要意义。

4参考文献

1贺翔鸽.重视长期局部应用抗青光眼药物对眼表组织的损伤〔J〕.中华眼科杂志，2011;47(2)：101-4.

2谭业双,周霞,许玲,等.抗炎治疗睑板腺功能障碍的临床研究〔J〕.眼科新进展,2012;32(1):81-3.

3Malvitte L，Montange T，Vejux A．Measurement of inflammatory cytokines by multicytokine assay in tears of patients with glaucoma topically treated with chronic drugs〔J〕.Br J Ophthalmol，2007;91(1)：29-32．

4Detry-Morel M．Side effects of glauoom medications〔J〕．Bull Soc Beige Ophthalmol,2006;299(1)：27-40.

5肖辛野,刘祖国.泪液脂质层异常与干眼的临床研究进展〔J〕.中华眼科杂志,2012;48(3):282-4.

6潘士印,肖湘华,王养正.泪液渗透压与干眼〔J〕.中华眼科杂志,2011;47(5):475-7.

7唐琴,曹西友，褚俏梅,等.中老年睑板腺功能障碍的临床分析〔J〕.国际眼科杂志,2013;13(7)：1419-23.

〔2014-06-19修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)