环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效比较

林丽娟，陈兴强，吴琳虹，王元真，龙作鹏

（海南省三亚市人民医院肾内科，海南三亚572000）

环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效比较

林丽娟，陈兴强，吴琳虹，王元真，龙作鹏

（海南省三亚市人民医院肾内科，海南三亚572000）

目的 比较环孢素A（ciclosporin A，CsA）与环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）对难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）的临床疗效。方法 将60例RNS患者随机分为CsA组和CTX组各30例，在口服泼尼松（0.5mg·kg－1·d－1）治疗的基础上，CsA组口服 CsA 4mg·kg－1·d－1，血药谷浓度维持在100～200μg/L;CTX组用环磷酰胺0.5～1.0 g/m2体表面积静脉滴注，每月1次，连用6个月后改为每3个月1次，累计剂量6～8 g。观察2组24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、肝肾功能变化情况及不良反应情况。结果 随着治疗时间延长，2组24 h尿蛋白定量均呈逐渐下降趋势，且CsA组24 h尿蛋白定量更低，2组在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义（P＜0.01）;2组血浆白蛋白水平随着治疗时间延长逐渐上升，但2组间白蛋白水平只在时点间差异有统计学意义（P＜0.01），组间和组间·时点间交互作用差异均无统计学意义（P＞0.05）;2组肌酐、尿酸、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶指标比较平稳，在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均无统计学意义（P＞0.05）。CsA组疗效和不良反应发生率与CTX组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 CsA和CTX对RNS的总体疗效无明显差别，说明CsA和CTX均能有效治疗RNS，但由于本研究的样本量较小，尚需大样本的临床研究进一步证实。

肾病综合征;环孢素A;环磷酰胺

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是临床常见的肾脏疾病，激素常作为其首选治疗药物，部分患者在治疗过程中出现激素依赖、激素抵抗或频繁复发，因不能耐受药物不良反应而难于继续用药则成为难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS），是肾脏病领域的一个棘手问题［1］。RNS在原发性NS中占30%～50%，不同病理类型的发生率存在差异。RNS患者由于长时间激素治疗或者联合其他免疫抑制剂治疗容易导致水肿、消化道溃疡、继发感染、股骨头坏死等并发症，造成生活质量下降、病死率升高。因此，如何提高RNS治疗的有效率，改善其预后一直是临床研究的重点和难点。环孢素 A（ciclosporin A，CsA）和环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）都是目前临床应用较广泛的RNS治疗药物，本研究分别应用CsA和CTX与激素联合治疗RNS，比较二者的治疗效果，以期为RNS的治疗提供有意义的指导，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2010年6月—2013年6月在我院治疗的RNS［曾经接受激素正规治疗（泼尼松1 mg·kg－1·d－1）8周以上病情无明显缓解或药物减量过程中病情反复（半年内复发2次，1年内复发3次）］患者60例。均符合2003年第7届全国中西医结合肾病学术会议制定的肾病综合征诊断标准［2］：①大量蛋白尿（24 h＞3.5 g）;②低蛋白血症（血浆白蛋白＜30 g/L）;③高脂血症;④水肿;⑤排除继发性肾病综合征（如由糖尿病肾病等引起）。其中①和②为必备条件。

排除标准：继发性肾病综合征，如糖尿病、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等引起的肾病综合征;合并严重感染或肝功能严重损害者;孕妇及哺乳期妇女。所有患者依据随机数字表分为CsA组和CTX组。CsA组30例，男性22例，女性8例;年龄21～58岁，平均（35.5±13.2）岁;病程9～33个月。CTX组30例，男性21例，女性9例;年龄19～55岁，平均（36.1±14.3）岁;病程8～35个月。2组性别、年龄、病程等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 2组患者均维持激素治疗，口服泼尼松片（华中药业股份有限公司生产，规格5 mg/片） 0.5 mg·kg－1·d－1。CsA组口服环孢素A胶囊（华北制药股份有限公司生产，规格25 mg/粒）4 mg· kg－1·d－1，分2次服用，血药谷浓度维持在100～200μg/L。CTX组用环磷酰胺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格0.5 g/瓶）0.5～1.0 g/m2体表面积加入生理盐水250 mL静脉滴注，每月1次，连用6个月后改为每3个月1次，累计剂量6～8 g，每次用药前检测肝功能及白细胞是否正常。

1.3 观察指标 监测患者体质量及水肿增减情况;分别记录患者治疗前、治疗3个月、治疗6个月、治疗12个月时的24 h尿蛋白定量、肾功能［肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）］、肝功能［白蛋白（albumin，Alb）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙 氨 酸 转 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）］等指标变化情况;观察并记录患者治疗过程中的不良反应。

1.4 疗效标准 治疗12个月时观察疗效。完全缓解，临床症状消失，水肿消退，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白≥35 g/L;部分缓解，水肿明显减轻，与治疗前相比尿蛋白下降＞50%并24 h尿蛋白定量＜3.5 g，血清白蛋白＞30 g/L;未缓解，治疗后未达到上述目标;复发，部分或完全缓解3个月后，尿蛋白再次增加并24 h尿蛋白定量＞3.5 g。总缓解率=完全缓解+部分缓解。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0统计学软件进行数据处理。计量资料以±s表示，采用重复测量设计资料的方差分析;计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效比较 治疗12个月时，2组疗效差异无统计学意义（Z=0.704，P=0.482），见表1。

表1 2组疗效比较（n=30，例数，%）

2.2 治疗前后相关检查指标变化情况：随着治疗时间延长，2组24 h尿蛋白定量均呈逐渐下降趋势，且CsA组24 h尿蛋白定量更低，2组在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义（P＜0.01）;2组血浆Alb水平随着治疗时间延长逐渐上升，但2组间Alb水平只在时点间差异有统计学意义（P＜0.01），组间和组间·时点间交互作用差异均无统计学意义（P＞0.05）;2组Cr、UA、AST和ALT指标比较平稳，在组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后不同时间段各项指标变化比较（n=30，±s）

表2 2组治疗前后不同时间段各项指标变化比较（n=30，±s）

组别 24h尿蛋白定量（mg） Cr（μmol/L）个月CsA组 4 102.5±1 022.3 2023.5±732.6 1 212.6±602.4 642.3±266.9 90.5±20.3 90.8±21.1 91.2±21.4 90.治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗12个月 治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗12 3±20.6 CTX组 4 088.6±1 031.7 2048.7±756.9 1 223.6±598.7 656.5±269.8 91.2±21.4 90.9±20.8 91.6±21.7 90.3±20.6组间 F=108.542P=0.000 F=0.314P=0.562时点间 F=85.263 P=0.000 F=0.007P=0.982组间·时点间 F=79.548 P=0.000 F=0.161P=0.753组别 UA（μmol/L）治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗12个月个月CsA组 362.1±96.3 351.2±93.6 365.6±95.7 371.3±97.Alb（g/L）治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗12 4 24.8±2.3 29.3±2.5 32.6±2.7 34.1±2.5 CTX组 361.5±97.6 378.2±96.5 373.3±95.2 354.5±97.1 25.2±2.5 29.2±2.4 30.9±2.7 33.3±2.6组间 F=0.348P=0.541 F=0.079P=0.845时点间 F=0.084P=0.799 F=87.526P=0.000组间·时点间 F=0.045P=0.854 F=0.032 P=0.953组别 AST（U/L）治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗12个月个月CsA组 22.7±7.9 23.5±8.1 24.6±7.8 23.8±8.7 21.5±6.ALT（U/L）治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗12 3 23.3±7.1 22.4±6.6 23.7±7.0 CTX组 23.5±8.1 22.6±7.4 24.7±8.8 24.5±7.9 22.4±6.6 24.1±6.7 23.4±6.5 24.5±6.8组间 F=0.413P=0.489 F=0.086P=0.784时点间 F=0.173P=0.745 F=0.387P=0.533组间·时点间 F=0.082P=0.824 F=0.184P=0.715

2.3 不良反应 CsA组发生血压升高2例，经常规降压治疗后获得控制;UA升高3例，其中1例为一过性升高;肝功能异常2例;毛发明显增多2例。CsA组不良反应发生率为30.0%（9/30）。CTX组发生肝功能异常2例;白细胞减少2例;恶心、呕吐、厌食等消化道不适症状4例（2例合并肝功能异常）。CTX组不良反应发生率为26.7%（8/30）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2= 0.082，P=0.774）。

3 讨 论

RNS目前还没有非常满意的治疗方案。糖皮质激素联合免疫抑制剂应用是临床较常用的治疗方案。CsA为钙调神经磷酸酶抑制剂，是一种具有高选择性的强效免疫抑制剂，常被用于器官移植，目前也被广泛应用于肾脏疾病特别是肾病综合征的治疗。CsA和其他的免疫抑制剂相比的优势在于能选择性地作用于T淋巴细胞，不抑制造血细胞功能，同时对激素不敏感或激素抵抗、依赖的，甚至传统免疫抑制剂治疗无效的NS患者仍有作用［3］。此外，CsA还可以通过改变肾脏血流动力学，收缩肾血管，使肾血流量降低，从而减少尿蛋白［4］。

CTX是一种细胞周期非特异性药物，主要对细胞周期的S期产生作用，影响DNA合成［5］，其免疫抑制作用较强。它的药理作用是通过抑制细胞增殖，非特异性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，抑制其转化为免疫母细胞［6］，并可抑制T细胞介导的非特异性炎症［7］。CTX和糖皮质激素联合使用具有协同作用，对于激素不敏感、激素依赖型的RNS患者，CTX可增强激素的疗效;而糖皮质激素可以直接作用到效应细胞，诱发肝药酶作用系统，可增强CTX的细胞毒性作用［8］。CTX在肾脏疾病的治疗中得到了广泛的应用，有文献［9－10］报道，大剂量CTX冲击加激素治疗RNS具有较好的疗效。甲泼尼龙联合CTX冲击治疗重症儿童狼疮性肾炎安全、有效，无严重不良反应［5］。

CsA的不良反应包括肾毒性、肝毒性、胃肠道反应、高血压、多毛症等。本研究中，CsA组发生血压升高2例，UA升高3例，肝功能异常2例，毛发增多2例，不良反应发生率为30.0%，经对症处理后均能得到控制，不影响后续治疗。CTX的不良反应包括肝功能损害、出血性膀胱炎、骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等。因此，在使用CTX冲击治疗时，需要监测血常规、肝功能、肾功能，并同时行水化治疗［11］。本研究中，CTX组发生肝功能异常2例，白细胞减少2例，恶心、呕吐、厌食等消化道不适症状4例（2例合并肝功能异常）。不良反应发生率为26.7%。2组发生的不良反应均在可控或可耐受范围内，未影响治疗方案的完整实施。因此，CsA和CTX均具有较好的临床安全性。

本研究结果显示，治疗12个月时，CsA组临床疗效与CTX组比较差异无统计学意义。说明CsA和CTX均能有效治疗 RNS，这与国内的相关研究［12－13］结果一致。但由于本研究的样本量较小，尚需扩大样本进一步研究。

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（本文编辑：赵丽洁）

R692.9

B

1007－3205（2015）03－0320－03

2013－12－23;

2014－01－21

林丽娟（1977－），女，广东潮阳人，海南省三亚市人民医院主治医师，医学学士，从事肾脏疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007－3205.2015.03.022