胰腺癌流行病学及诊断研究进展

马少军，屈振亮，孔 棣，曹洪波

综述

胰腺癌流行病学及诊断研究进展

马少军1，屈振亮1，孔 棣1，曹洪波2

胰腺癌的发病率仍处在快速上升阶段，尤其在我国，发病率仍很高。吸烟、老龄化、糖尿病、胰腺炎、家族性遗传史、基因突变等均是胰腺癌发病的高危因素。胰腺癌早期诊断仍然十分困难，十二指肠镜在胰腺癌早期筛查中具有优势，尚未有高度特异性的肿瘤标志物出现，CA199、CEA联合检测具有更大的价值。本文主要综述了近5年来胰腺癌在流行病学、早期诊断、肿瘤标志物等方面的国内外最新进展。

胰腺癌；流行病学；诊断进展

胰腺癌的发病率仍处在快速上升阶段，吸烟、老龄化、糖尿病、胰腺炎、家族性遗传史、基因突变等均是胰腺癌发病的高危因素。本文主要综述了近5年来胰腺癌在流行病学、早期诊断、肿瘤标志物等方面的国内外最新进展。

1 流行病学

2013年，在美国估计有45 220人被确诊为胰腺癌，死亡大约有38 460人[1]，胰腺癌死亡居男性肿瘤第4位（仅次于肺癌、前列腺癌和结直肠癌），同时也居女性肿瘤死亡第4位（仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌）[1]。发病率居男、女肿瘤第7、8位[1]。胰腺癌发病率在两性中几乎相同，但非洲裔美国人的发病率明显高于白人[2-3]。此外，胰腺癌的发病率从1999年到2008年显著增加，可能与肥胖和另外未知因素的流行有关[3]，但死亡率未有明显变化[4]。马臣等[5]报道，在我国1998—2007年，城市男性粗发病率每年以1.86%的比例上升，女性粗发病率每年上升2.1%。农村男性粗发病率每年上升7.54%，中国人口标准化率每年上升4.82%，女性分别上升7.83%和5.48%。估计2015年新发胰腺癌103 428例，其中男性60 500例，女性42 928例，较2008年增加15 277例。研究显示，中国胰腺癌发病率呈上升趋势，其中农村地区上升明显，城市地区上升速度略缓，到2015年总体上升趋势有所减缓，但短期内胰腺癌仍然是主要癌症之一。见表1、表2。

表1 预测2008—2015年我国城乡地区男女性胰腺癌发病率(/10万)[5]

表2 2008-2015年我国城乡地区不同性别人群每年新发胰腺癌例数[5]

虽然目前已有CT、MR、ERCP、EUS-FNA等诊断方法，但由于胰腺位于腹腔中较深的位置，起病隐匿，胰腺癌的早期诊断仍然十分困难。临床症状出现时往往已经到了晚期，患者的5年生存率仅为5%～10%，中位生存期为诊断后5～6个月[6]。因此，早期发现并进行规范化的治疗，是改善胰腺癌预后最关键的因素。胰腺癌的发病同多数肿瘤一样，是环境因素与遗传因素共同作用的结果，通过对胰腺癌相关临床因素进行筛查、研究，有利于于进一步明确胰腺癌的高危人群，达到早期诊断、早期治疗，改善预后的目的。

1.1 环境因素

1.1.1 吸烟 吸烟与胰腺癌发生相关已经成为共识。美国进行了一项以人口和家庭为基础的有关胰腺癌可能与环境、遗传有关的危险因素研究[7]，发现胰腺癌最常见的危险因素是吸烟。来自12个病例对照研究的数据分析表明，当前吸烟者胰腺癌的发病风险是不吸烟者的2.2倍[7]。意大利一项回顾性队列研究，选取某家大型综合医院从1991年—2008年的326例胰腺癌，652例急性非肿瘤性病例作为对照，利用多元Logistic回归分析发现，胰腺癌与吸烟有相关性，且每日吸烟量越大，患胰腺癌的风险越高[8]。一项在欧洲进行的研究似乎并不认同有关被动吸烟的观点，Vrieling等[9]在一项由46 591人参与的前瞻性研究中发现，当前吸烟者比从未吸过烟的人群患胰腺癌的风险要高，且风险与吸烟的强度和数量呈正相关。戒烟时间小于5年的人，比戒烟时间等于或大于5年的人患胰腺癌的风险要高。对于从未吸烟的人，他们的胰腺癌发病率与暴露于二手烟环境的时间有关，暴露时间越长，发病率越高。吸烟与被动吸烟都会使胰腺癌的发病率升高。

吸烟与胰腺癌之间的关系已被大量研究所证实。长期吸烟，尤其烟龄在20年以上者，导致胰腺癌发病的高危因素。而被动吸烟也会增加胰腺癌的发病风险。

1.1.2 饮食 饮食导致胰腺癌发病的研究报道较少。有学者应用三硝基苯磺酸(trinitrobenenze sulfonic acid，TNBS)注射大鼠胰腺导管诱导胰腺癌模型，实验35 d后胰腺组织出现恶性增生，胰腺癌模型被诱导成功[10]。提示含亚硝酸盐类的食物可能是胰腺癌发病的高危因素。酒精是否可使胰腺癌的发病率升高至今仍具争议，适量饮酒对人的健康是有帮助的。美国一项前瞻性研究显示，酗酒者胰腺癌的发病率稍有增加，但与香烟之间的混杂因素亦不能排除[11]。每天超过30 g的乙醇摄入，使胰腺癌的发生率略有增加。有研究显示，当乙醇与代谢综合征同时存在时，才会增加胰腺癌的发病率[12]。乙醇在胰腺癌的发病中似乎作用有限[13]。不同的饮食习惯或许能解释地区间发病率的差异，然而膳食研究本身通常是矛盾的，没有研究显示饮食方式与胰腺癌的发病有必然的联系。进食水果、蔬菜一度曾被认为可以减少胰腺癌的发病。哈佛大学医学院一项新研究发现，经常吃巴西坚果、腰果、碧根果等坚果零食的女性，罹患胰腺癌的危险更低。经过统计分析校正年龄、身高、抽烟、锻炼以及总能量摄入等条件后发现，每周2次，每次1盎司（约合28 g）左右的坚果，比那些基本不吃坚果的人群能减少胰腺癌风险35%。校正BMI和糖尿病病史后，仍然得到类似结果。因此，常吃坚果减少胰腺癌风险是独立的预测因素，它与胰腺癌发生负相关[14]。近年来调查食物及营养摄入和胰腺癌之间关系的研究，得到的结果并不一致。

1.2 个人因素

1.2.1 性别 绝大部分的研究显示，男性胰腺癌发病率要明显高于女性。全球每年约有12万名男性死于胰腺癌，而每年死于胰腺癌的女性人数为10.7万。在0～64岁这个年龄段，男性每增加1岁，因患胰腺癌而死亡的风险增加0.2%。而女性年龄每增加1岁，因患胰腺癌而死亡的风险增加0.1%[15]。这可能与男性过多暴露于职业环境而过多接触致癌物质，以及不良生活习惯如吸烟、酗酒等有关。马少军等对115例胰腺癌患者预后相关因素进行研究，发现胰腺癌发病男∶女为1.21∶1，男性略高于女性，二者经统计学分析无显著差别[16]。在2013版的胰腺癌NCCN指南中，未将性别列为胰腺癌的危险因素。至于性激素的分泌是否对胰腺癌的发病存在影响，至今尚未有一个明确的说法[17]。

1.2.2 年龄因素 与其他肿瘤相似，胰腺癌多发于老年人群，也可以说是一种老龄化疾病。马少军报道，胰腺癌发病年龄集中于55～68岁，平均年龄(62.3±10.38)岁，年龄基本呈正态曲线分布[16]。美国一项针对全球所作的肿瘤统计数据显示，70～74岁的人群胰腺癌发病率为57/10万，而50～54岁的人群中，胰腺癌的发病率为9.8/10万[18]。可以预测，随着全球人口老龄化的不断加速，胰腺癌的发病率将呈持续上升的趋势。

1.2.3 家族遗传及基因突变因素 遗传性基因变化可能是胰腺癌重要的危险因素。美国的一项病例对照和队列研究表明，有胰腺癌家族史的人患癌的风险增加大约1.9到13倍[19]。胰腺癌家族史的一级亲属，患癌风险比普通美国人高出6.8 倍[20]。除了家族胰腺癌的风险增加以外，家庭中有一个集群胰腺癌也有增加家族性胰外癌的风险。亲属癌症患者中乳腺癌风险增加1.66倍，卵巢癌增加2.05倍，胆管癌增加2.89 倍[21]。据报道，胰腺癌和黑色素瘤家族中存在CDKN2A（细胞周期蛋白依赖性激酶）（p16）基因突变[22]。特别是最近发现，PALB2基因突变有可能会增加胰腺癌的易感性[23]。过多的胰腺癌病例也见于BRCA-2（乳腺癌易感基因-2）突变的家族[24]。美国一研究小组评估了1072例在基因咨询中检测出BRCA（乳腺癌易感基因）有害突变阳性的患者，考察了他们与背景人群相比罹患乳腺/卵巢癌之外其他癌症的风险。携带BRCA2突变基因的人群患胰腺癌的风险显著增高(P＜0.001)，男性患前列腺癌的风险显著增高(P=0.002)。对于BRCA1突变的患者，黑色素瘤风险也有增高的趋势(P= 0.004)。目前的指南建议，对携带BRAC1和BCAR2突变的人群进行前列腺癌和黑色素瘤筛查。但指南并未建议进行胰腺癌筛查，需要更大的队列研究对这一发现进行证实[25]。

1.3 相关病理因素

1.3.1 糖尿病因素 胰腺癌与糖尿病的关联性非常复杂。最近的研究显示，胰腺癌与糖尿病有确切的相关性[26]。在美国南部地区的一项前瞻性研究中，比较了110 919例糖尿病患者与211 695位非糖尿病者胰腺癌的发病率，前组共发现胰腺癌患者124例(发病率为0.112%)，后者发现胰腺癌患者140例(发病率为0.066%)。利用COX回归模型分析得出，糖尿病组比非糖尿病组胰腺癌发生的危险指数要高2.17倍。在美国北部、欧洲、日本、韩国等地区进行的类似研究，也得出一致的结论[27]。表明糖尿病确实与胰腺癌的发病存在着某种联系。至于血糖代谢异常的原因，至今尚不清楚。Huang等[28]利用蛋白芯片技术对糖尿病相关性胰腺癌患者进行研究，发现了58个标志性基因，其中23个基因表达上调，35个基因表达下调。有研究显示，Rs780094作为一种葡萄糖激酶调节器，会增加胰腺癌的发病风险[29]。随着研究的进展，在新发糖尿病患者中进行胰腺癌的初筛也越来越受到重视。有多项体内或体外临床前研究表明，抗糖尿病药物有降低多种肿瘤发病风险的作用。例如二甲双胍被证实，可以通过胰岛素依赖或非胰岛素依赖途径抑制肿瘤形成。噻唑烷二酮类被认为具有抑制细胞生长、促进细胞凋亡，阻止肿瘤细胞侵袭转移的作用。磺脲类药物的降糖机制为刺激胰岛素分泌或增强胰岛素功能，因此具有刺激细胞增殖及肿瘤形成的作用。美国的一项对评估常用降糖药物和糖尿病患者发生胰腺癌之间的相关性的观察性研究和随机对照研究进行了系统性综述及Meta分析，结果发现，磺脲类药物的使用似乎可以增加糖尿病患者罹患胰腺癌的风险。但因现存研究存在很大的异质性，影响了结果的分析，目前还不能确定降糖药使用与糖尿病患者罹患胰腺癌风险之间的相关性。为了明确两者之间的确切关系，需要更深入、设计更优良的前瞻性临床对照研究[30]。

1.3.2 慢性胰腺炎因素 一些研究证明，有过慢性胰腺炎病史的人群患胰腺癌的风险有所增加。Dite等[31]在1992年至2005年间，对患过慢性胰腺炎的223例患者进行跟踪调查，定期对其进行经典的分子生物学及影像学检查，旨在早期发现和诊断胰腺癌。14年后，共有8人死于胰腺癌。患病率远远高于正常人群的(4～10)/10万发病率。Duell等[32]列对10项病例对照研究的荟萃分析得出，＜65岁的胰腺癌患者与慢性胰腺炎病史的相关性更强，而＞65岁的胰腺癌病例与慢性胰腺炎之间的相关性则较弱。如果胰腺炎能被有效控制，胰腺癌的发病率则会相应地有所降低。Wang等[33]在中国对420例患者进行研究，也证实了有过慢性胰腺炎病史的人群患胰腺癌的风险远远高于普通人群，并且这种联系在老年人中尤为突出。美国的研究发现，胆管化生有助识别早期胰腺癌[34]。而化生的导管是慢性胰腺炎的一个重要特征，这也许是慢性胰腺炎为什么是胰腺癌的重要危险因素的原因。最近的一项研究进一步证实，自身免疫性胰腺炎可能与胰腺癌具有更密切的关系[35]。

流行病学的研究证明，吸烟、饮酒、肥胖等自身健康行为，以及糖尿病、慢性胰腺炎等因素均可增加胰腺癌的发病风险。但多局限于回顾性研究，为了让这些结论更好地用于预测发病风险，还需要将临床预后与流行病学危险因素相结合进行研究。在当前的研究水平下，确定胰腺癌的高危人群，有助于引起临床医生的警觉，针对胰腺癌的高危人群进行监测，准确预测高危个体患胰腺癌的风险。利用分子生物学筛查，再结合影像、内镜等手段进一步确诊，由此提高胰腺癌的早期诊断率，并最终达到早期治疗，降低死亡率的目的。

2 早期诊断

胰腺癌的影像诊断手段包括CT、EUS与ERCP等。郭晓钟[36]认为，在胰腺癌病例筛查中，ERCP相对于其他诊断方法具有一定的优势，可早期发现微小病变。由于原位癌仅局限于导管上皮，未形成肿块，目前只有ERCP可以作出明确诊断。ERCP对胰腺癌的诊断率为85%左右。由于90%以上的胰腺癌起源于胰腺导管，因此ERCP成像及细胞学刷检对早斯发现胰腺癌胰管是否异常有一定意义。ERCP获得的胰液及细胞刷检标本，可进行细胞学、肿瘤标志物或基因检测，为提高早期胰腺癌的诊断提供了依据。目前，经B超、CT引导下，经皮胰腺细针穿刺活组织检查在临床已经广泛应用。超声内镜引导下细针抽吸活组织检查对于早期胰腺癌的诊断和鉴别存在一定的意义，并可区分胰腺癌和慢性胰腺炎。

尽管影像学在胰腺癌早期诊断中取得了巨大进步，但由于操作水平、设备质量等的不同，临床诊断差别较大。因此，寻找胰腺癌较好的标志物，对胰腺癌的早期诊断、预后评估及治疗具有重大意义。文献报道的肿瘤标志物已有数百种，然而用于肿瘤筛查、诊断和鉴别诊断以及疗效观察的肿瘤标志物为数不多。经过多年努力，已经找到多种与胰腺癌相关的标志物，其中癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原19-9对胰腺癌的临床意义较为肯定。另外，其他血清分子标志物具有无创性及花费低的优点，有望成为检测早期胰腺癌的理想。

2.1 CEA CA19-9 癌胚抗原CEA是临床上用于诊断胰腺癌的第一个肿瘤标志物。此外，在其他消化道肿瘤如胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤中也有CEA表达，使得CEA的特异性下降。因此，在此后20年，CEA被诊断胰腺癌性能更好的CA19-9逐渐取代[37]。CA19-9是一种比CEA诊断胰腺癌更为特异的肿瘤标志物，在被发现并得到广泛使用后，一直被作为诊断胰腺癌的标准肿瘤标志物，其用于诊断胰腺癌的敏感性和特异性分别达到80.0%和86.0%。在有症状的胰腺癌患者中，CA19-9的敏感度和特异性为80%左右。CA19-9对胰腺癌的筛查意义不大[38]，文献报道[39]诊断胰腺癌敏感性明显高于CEA。由于其升高导致部分假阳性的后果，因此将CA19-9和其他肿瘤标志物联合检测以提高其对胰腺癌诊断的准确性[40]。马少军等对胰腺癌确诊时CEA、CA19-9数值进行研究，发现CEA阳性率为51.3%，CA19-9阳性率85.2%[16]。所以临床上把CEA和其他肿瘤标志物联合应用于诊断胰腺癌，反而具有更大意义。一项对术后患者血清CA19-9研究显示，术后CA19-9超过90 U/mL的患者比低于90 U/mL的患者对化疗更不敏感，CA19-9水平正常的患者有更好的预后，5年存活率达42.0%[41]。其次，在早期胰腺癌中，CA19-9的特异性较低。由于胰腺癌发病率低，在欧美国家，CA19-9并不被推荐作为无症状的个体进行胰腺癌筛查的标志物，CA19-9尤其在诊断早期胰腺癌方面作用有限。美国临床生化研究院建议，在诊断胰腺癌时，CA19-9应作为影像学检查的辅助手段[42]。发表在《美国医学会杂志》上的一则研究披露[43]，研究人员已经在全血中发现了诊断性的微RNA检测指标组，它们在一定程度上具有对病人是否患有胰腺癌进行甄别的能力。作者认为，有必要进行进一步的研究，以了解这些微RNAs是否针对早期发现胰腺癌具有筛检测试的临床意义。

2.2 CA242 CA242是一种唾液酸化的糖类抗原，健康人和良性疾病血清中含量较低，是近年来应用于临床较新的一种肿瘤标志物，是胰腺癌和结肠癌较好的肿瘤标志物。其水平随着胰腺癌患者TNM分期的增加而升高，肿瘤的可切除性也随之降低[44]。目前研究认为，CA242在胆胰良性肿瘤及慢性胰腺炎中不表达或表达很低，而CA199水平在一些良性疾病和非胰腺癌患者中也会升高，良性疾病包括胆道梗阻、急慢性胰腺炎、胆囊炎和胆管炎等，恶性疾病包括其他胃肠道癌、像胃癌、结直肠癌、胆管癌等，这极大限制了CA199在胰腺癌筛查中的作用。CA242特异性与CA199相仿甚至更高[45]。还有学者认为，CA125的表达与胰腺肿物部位密切相关，胰头癌高表达最常见[46]，

胰腺癌肿瘤标记物的研究已取得很大进展，但尚未有高度特异的诊断标记物出现。单独检测某一标记物的早期确诊率仍不高，联合应用一组标记物可提高肿瘤检出率，弥补单一检测的不足，提高检测效率。因而在积极寻找更为特异的胰腺癌肿瘤标记物的同时，应进一步提升相关肿瘤标记物联合检测的价值，为其临床应用提供切实可行的指导。定期监测血清肿瘤相关抗原，其值的动态变化有助于判断转移、复发和预后。

3 临床分期

理想的胰腺癌分期应简明、扼要、实用、便于推广，又可基本预测出肿瘤的自然病程。目前分期主要有AJCC提出TNM分期法，还有日本胰腺病协会的分期法。2002年修订的第6版TNM分期法调整了T分期中T3、T4的定义及N分期中N1的范围，进而对肿瘤的分期组别进行了重新规定。新分期法强调术前准确分期在胰腺癌可切除性评估方面的作用，减少不必要的开腹探查手术。此外，不再强调肿瘤侵犯胰腺周围脏器或是远处脏器，而是将超过胰腺范围的肿瘤侵犯统一归属为T3期。也不再将肿瘤是否累及肠系膜上静脉和门静脉作为分期[47]。胰腺癌按照最新版美国癌症联合委员会的肿瘤—淋巴结—转移分类法进行分期，该分类法基于采用螺旋CT进行的可切除性评估[48]。T1、T2和T3期肿瘤是有可能切除的，而T4期肿瘤（累及肠系膜上动脉或腹腔干）是不可切除的（表3）。累及肠系膜上静脉、门静脉或脾静脉的肿瘤被归为T3期，因为这些静脉只要通畅是可以切除和重建的。

表3 胰腺癌的分期[49]

4 展望

早期诊断和治疗是提高胰腺癌生存率的主要手段。目前肿瘤标志物已经广泛应用于临床，但至今仍没有一种对胰腺癌敏感性和特异性都较高的标志物。流行病学的研究证明，吸烟、饮酒、肥胖、职业暴露等自身健康行为以及高龄、糖尿病、慢性胰腺炎等因素均可增加胰腺癌的发病风险。但多局限于回顾性研究，为了让这些结论更好地用于预测发病风险，还需要将这些基因标志物与流行病学危险因素相结合，进行前瞻性研究。在当前的研究水平下，确定胰腺癌的高危人群有助于引起临床医生的警觉，针对胰腺癌的高危人群进行监测，准确预测高危个体患胰腺癌的风险。利用分子生物学筛查，再结合影像、内镜等手段进一步确诊，由此提高胰腺癌的早期诊断率，并最终达到早期治疗，降低死亡率的目的。

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（收稿：2014-09-12 修回：2014-11-08）

（责任编辑 林洪生）

R735.9

A

1007-6948(2015)01-0089-06

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.01.033

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1.天津市南开医院肿瘤中心（天津 300100）

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