心率变异性监测靶控输注瑞芬太尼用于下颌骨骨折患者清醒经鼻盲探气管插管的效应室浓度EC50

李 荣，陈 彪，蔡 强，王 静，沈宇钢，吴 娟(包头医学院第一附属医院麻醉科，包头014010)

下颌骨骨折切开复位内固定手术的患者行经鼻气管插管时，表面麻醉鼻咽部及口咽部效果一般较差，伤害性刺激引起的应激反应明显。瑞芬太尼可以抑制疼痛及气管插管时的伤害性刺激引起的应激反应，且靶控输注较静注或静脉输注效果更好［1－4］。心率变异性(HRV)通过交感与副交感神经的调节平衡而反映伤害性刺激的强度，通过心率变异性功率谱分析反映全麻中的镇痛程度［5］。目前关于单独应用瑞芬太尼抑制清醒经鼻盲探气管插管的伤害性刺激的效应室靶控半数有效浓度的研究在国内外鲜有报道。本研究拟通过序贯法测定靶控输注瑞芬太尼于下颌骨骨折患者清醒经鼻盲探气管插管的效应室浓度EC50，为精确进行效应室靶控输注瑞芬太尼行清醒经鼻气管插管提供可靠数据依据，同时观察HRV与相应瑞芬太尼效应室浓度的相关关系。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选择2013－11～2015－06之间我院口腔科择期行下颌骨骨折切开复位内固定手术患者，预计入选35例，年龄18－60岁，ASAⅠ－Ⅱ级。选取无心肺疾患、肝肾功能异常、糖尿病、高血压、哮喘、凝血功能障碍等慢性疾病的患者，排除不能合作者及长期使用或滥用阿片类药物的患者。

本研究经包头医学院第一附属医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1．2 方法

患者入室后开放静脉通路。术前常规阿托品0．3 mg静脉注射。常规监测 HR、无创 MAP、SpO2、ECG，监测HRV的低频段功率(LF)、高频段功率(HF)及LF/HF。2%利多卡因3 ml环甲膜穿刺气管内注射表面麻醉。

瑞芬太尼(批号6141212，湖北宜昌人福药业有限责任公司)应用Minto药代动力学参数模型，靶控输注泵采用北京思路高科技发展有限公司的TCI-I型注射泵。HRV监测采用秦皇岛市康泰医学系统有限公司的CONTEC病人监护仪(型号CMS9000)。

按照预实验结果，行瑞芬太尼效应室靶控输注，Dixon-Mood 序贯法［6］给药。

初始效应室靶控浓度设置为3 ng/ml，相邻患者的浓度的对数差值为 0．05，即分别为 2．12，2．38，2．67，3，3．37，3．78，4．24 ng/ml，输注瑞芬太尼效应室靶控浓度达到设定值后，行经鼻气管插管。阳性反应标准:患者对插管的反应强烈，有明显插管痛及明显咽喉部呕吐呛咳反射、摆头、体动，或MAP超过基础值的30%以上。当前一患者反应阳性，下一患者瑞芬太尼的效应室靶控浓度增至目前浓度的1．2倍，即下一个较高的浓度设定值，当前一患者反应阴性较好耐受插管并插管顺利，下一患者瑞芬太尼的效应室靶控浓度减至目前浓度的负1．2倍即前一个较低设定值。当瑞芬太尼效应室浓度达到设定值时，再行经鼻气管插管。整个实验所有患者均由同一位有经验的麻醉医师进行经鼻盲探气管插管。阳性反应患者逐级提高瑞芬太尼的效应室靶控浓度，直到患者可以耐受插管刺激，且可以保持意识清醒及较强的自主呼吸，顺利插管。

患者退出试验的标准:若患者意识状态降低至OAA/S评分4级或呼吸频率下降、SpO2下降达90%及以下，均退出试验，指令患者呼吸，面罩正压给氧，减低瑞芬太尼效应室靶控浓度直到患者自主呼吸恢复较强，SpO2上升达95%以上。

采用OAA/S改良警觉与镇静评分法判定意识镇静程度。具体内容:①对伤害性刺激没有反应;②对轻度的刺痛或摇晃身体刺激有反应;③对大声地或反复的呼叫姓名有反应;④对正常语调的呼唤反应呈嗜睡状态;⑤对正常语调的呼唤呈正常清醒反应。

1．3 观察指标

记录每位患者首次插管时瑞芬太尼效应室靶控输注浓度。应用Dixon-Mood法及Probit回归统计学方法计算瑞芬太尼效应室靶控浓度EC50。记录患者入室后(T0)、靶控输注瑞芬太尼达预定靶浓度时(T1)、进行经鼻气管插管时(T2)的 MAP、HR、SpO2、HRV 值高频值(HF)、低频值(LF)、LF/HF值。分析LF/HF值与瑞芬太尼效应室靶控浓度值的相关性。

1．4 统计学分析

应用SPSS19．0统计学软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示。组内比较采用重复测量方差分析，按Dixon-Mood半数效量序贯计算法公式及Probit回归法分别计算EC50及95%可信区间。应用Spearman法分析LF/HF值与瑞芬太尼效应室靶控浓度值的相关性，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 序贯分析

接受研究的患者在研究过程中有2例因意识状态降低至OAA/S评分4级或呼吸频率下降、SpO2下降达90%，退出研究。第31例患者试验时出现第7个交叉点，所以实际30例患者纳入序贯分析(见图1)，男18 例，女12 例;年龄(40．0 ±10．4)岁;体重指数(22．5 ±2．7)kg/m2。

图1 序贯试验图Figure 1 Statistical chart of sequential trial

2．2 EC50与 95%CI

采用Dixon-Mood法计算得出EC50及其95%CI。靶控输注瑞芬太尼用于下颌骨骨折患者清醒经鼻盲探气管插管的效应室浓度EC50为3．01 ng/ml，95%CI为2．92－3．11 ng/ml。Probit回归法计算所得的EC50为 3．01 ng/ml，95%CI为 2．68－3．38 ng/ml。

2．3 血流动力学、SPO2及HRV

与入室时(T0)相比，达靶控浓度时(T1)的MAP及HR明显降低(P＜0．01)，LF/HF值明显降低(P＜0．05)。与达靶控浓度时(T1)相比，插管时(T2)的MAP及HR明显升高(P＜0．01)。各个时点的SpO2值比较差异均无统计学意义(见表1)。

表1 不同时点血流动力学、SPO2、HRV的比较(n=30，±s)Table 1 Comparison of MAP，HR，SPO2and HRV in the patients at the three time points(n=30±s)

表1 不同时点血流动力学、SPO2、HRV的比较(n=30，±s)Table 1 Comparison of MAP，HR，SPO2and HRV in the patients at the three time points(n=30±s)

与 T1比较，▲P ＜0．01;与 T0比较，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01

时间 MAP(mmHg) HR(次/min) SPO2(%) LF(ms2) HF(ms2)LF/HF T0 89．77 ±11．33 82．27 ±12．70 96．80 ±1．75 3 254．17±1 436．71 2 212．22 ±876．51 1．55 ±0．61 T1 78．76 ±8．12＊＊ 67．83 ±10．09＊＊ 96．90 ±1．63 2 608．47 ±1 174．73 2 364．53 ±885．07 1．19 ±0．63*T2 92．90 ±9．11▲ 86．80 ±13．77▲ 96．66 ±1．62 3 048．48 ±1 517．95 2 200．07 ±838．491．44 ±0．66

2．4 瑞芬太尼效应室靶控浓度与LF/HF值的相关性

瑞芬太尼效应室靶控浓度与T1、T2时点LF/HF值的相关性分析显示，r1=－0．842(P ＜0．01)、r2=－0．804(P ＜0．01)，瑞芬太尼效应室靶控浓度与患者插管前达靶控浓度时及插管时的HRV的LF/HF值呈显著负相关(见图2，3)。

图2 瑞芬太尼效应室靶控浓度与达靶控浓度时LF/HF值的相关性分析散点图Figure 2 Scatter diagram for the correlation between the effect-site concentration of remifentanil and value of LF/HF at the target concentration

2．5 不良反应

靶控输注瑞芬太尼过程中，所有受试患者均未出现肌肉僵直不良反应。

3 讨论

图3 瑞芬太尼效应室靶控浓度与插管时LF/HF值的相关性分析散点图Figure 3 Scatter diagram for the correlation between the effect-site concentration of remifentanil and value of LF/HF at the time of intubation

下颌骨骨折手术患者麻醉时存在明显的张口困难，经口气管插管无法置入喉镜［7］，如果在全麻诱导下经鼻盲探气管插管，插管困难时如无纤维支气管镜或熟练的纤维支气管镜气管插管操作经验，势必明显增加麻醉风险。保留自主呼吸下清醒经鼻盲探插管依然是临床麻醉中安全且易于掌握的一种方法。由于鼻腔、咽部表面麻醉效果往往不尽如人意，患者在插管过程中多伴有鼻腔的疼痛、咽喉部反射强烈等伤害性刺激反应、甚或由于刺激引起过度恐惧及心律失常等并发症，使得这一相对安全的方法应用受限。有研究表明，应用丙泊酚与芬太尼复合麻醉诱导下可以缓解患者的紧张情绪，减轻插管反应［8］。适量的咪唑安定复合氟芬合剂结合地卡因表面麻醉可以减轻经鼻腔盲探清醒气管插管的应激反应［9］。静脉输注瑞芬太尼与右美托咪啶静脉泵注同样可以用于经鼻纤维支气管镜气管插管中达到有效镇静的效应且右美托咪啶镇静效果更明显［10］。镇静与镇痛等辅助药物可能引起意识模糊及明显的呼吸抑制。

瑞芬太尼是纯粹的阿片受体激动剂，注射后起效迅速，在体内被组织和血浆内的非特异性酯酶迅速水解，与分布无关［11］。其血液与效应器之间转运迅速的特点尤其符合靶控输注的要求。瑞芬太尼的Keo=1．14/min，t1/2Keo=0．76 min，效应室浓度达峰效应时间1．2 min，停止输注后持续输注半衰期短(t1/2c－s为 3．7 min)，药效消失快。瑞芬太尼的清醒下镇痛、镇静的血浆靶控浓度为1－2 ng/ml，在1－3 ng/ml可以保持患者清醒并保留自主呼吸。即使浓度过大出现呼吸抑制也可采取降低剂量来迅速恢复呼吸。瑞芬太尼的呼吸抑制作用以减少呼吸频率为主，一般患者在发生呼吸抑制时意识并未消失，可通过言语指令刺激(使其增加呼吸频率和幅度)的方法来对抗这种抑制作用［12］。瑞芬太尼可抑制应激时儿茶酚胺类物质的释放［13］。应用靶控输注，与丙泊酚相比，保持自主呼吸下清醒经鼻盲探插管，瑞芬太尼会令患者更舒适且安全［1］。国外有研究，术前咪达唑仑静注后，在纤维支气管镜下清醒经鼻气管插管中，瑞芬太尼负荷量0．75 μg/kg静注后，行0．075 μg/(kg·min)持续静脉输注，可获得满意的镇痛、镇静及插管效果［14］。在颈椎损伤患者经鼻纤维支气管镜气管插管中，与咪达唑仑(静脉注射1．5－2 mg)协同应用时，瑞芬太尼静脉输注剂量不宜过大，半数有效效应室靶控浓度为(2．33±0．38)ng/ml［4］。不使用肌松药时丙泊酚输注维持适度镇静深度，瑞芬太尼抑制经口气管插管刺激引起的体动反应的 EC50和 EC95分别是 3．74 ng/ml和 4．31 ng/ml［15］。序贯法测定复合靶控输注丙泊酚时瑞芬太尼抑制非帕金森病患者气管插管心血管反应的EC50为2．93 ng/ml(95%CI:2．72－3．15 ng/ml)［16］。

本研究表明，在未行鼻腔及咽喉部表面麻醉的情况下，靶控输注瑞芬太尼达效应室靶浓度后患者的MAP及HR均明显低于入室时，经鼻气管插管时的MAP及HR与入室时无明显统计学差异，说明在插管的伤害性刺激时，瑞芬太尼明显抑制了患者心血管方面的应激反应。血氧饱和度没有明显的降低，说明适度的效应室靶控输注剂量对患者虽有呼吸抑制，却没有造成患者明显缺氧。效应部位药物浓度常常滞后于血浆药物浓度，但其与麻醉效应是平行的。对于芬太尼类药物，效应室靶控浓度较血浆靶控浓度更能准确反映患者的镇痛程度，易于把握。本研究结果表明:单纯应用瑞芬太尼靶控输注于下颌骨骨折患者清醒经鼻盲探气管插管的效应室浓度EC50经Dixon-Mood法及Probit回归法均为3．01 ng/ml。本研究可为精确进行效应室靶控输注瑞芬太尼行清醒经鼻气管插管提供可靠数据。

心率变异性(HRV)新近被认为可以作为监测麻醉深度的指标之一，它主要反映伤害性刺激强度。镇痛－伤害性指数(ANI)是通过实时在线分析心率变异性中的高频成分来测定自主神经活性、反映镇痛－伤害性刺激之间平衡的指标［17］。代表HRV的LF/HF值的增加随着镇痛程度增加而降低，而反映镇静深度的BIS值与镇痛深度则没有这种量效关系。动物实验表明，HRV的LF、HF值与丙泊酚不同血浆靶控浓度抑制伤害性刺激的麻醉深度无明显相关性［18］。临床麻醉中 HRV的LF/HF值可以通过敏感地反映交感、副交感的平衡而反映全麻中镇痛程度，从而将麻醉中意识与镇痛的成分分离监测［5］。本研究中，HRV的LF/HF值在靶控输注瑞芬太尼达效应室靶浓度后低于靶控输注前，经鼻盲探气管插管时与靶控输注前差异无明显统计学意义，符合瑞芬太尼对心血管系统及伤害性刺激反应的抑制作用。在无其他镇静药及辅助药物的情况下，瑞芬太尼效应室靶控输注的浓度与相应的LF/HF值均呈负相关性，提示我们，HRV的LF/HF值可以作为监测瑞芬太尼抑制伤害性刺激反应的指标，对今后进一步研究应用LF/HF值进行麻醉中镇痛效果监测的精确数据方面可能有指导意义。

总之，靶控输注瑞芬太尼用于下颌骨骨折患者清醒经鼻盲探气管插管的效应室浓度EC50为3．01 ng/ml。瑞芬太尼效应室靶控浓度与患者HRV的LF/HF值呈负相关关系。

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