尼群地平的合成

吴长增，李公春，周芳芳，牛亮峰，鞠志宇

(许昌学院化学化工学院，河南许昌461000)

1，4-二氢吡啶类化合物作为钙离子通道的调节剂，在临床上广泛应用于心绞痛、高血压、心率失常等心脑血管疾病［1-7］．尼群地平是德国Bayer公司开发的第二代钙离子拮抗剂，1985年上市，有显著而持久的降压和血管收缩作用，是治疗高血压较理想的药物．适用于多种类型高血压的治疗，还可用于冠心病、充血性心力衰竭等［8］．尼群地平作为抗高血压药被列入2012年版国家基本药物目录中．尼群地平化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯，目前主要采用对经典的Hantzsch法改进后的合成方法，首先将3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯，然后将其与β-氨基巴豆酸甲酯进行反应，得到尼群地平［9-15］．本文首先将乙酰乙酸甲酯用氨气氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯;其次将苯甲醛与硝酸钠和浓硫酸反应合成3-硝基苯甲醛;最后3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯进行三组分反应，合成了钙离子拮抗剂尼群地平．合成尼群地平的反应式如图1．

图1 合成尼群地平的反应式

1 实验部分

1．1 仪器和试剂

XT4A型显微熔点测定测定仪(北京科仪电光仪器厂，温度未校正);FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪(天津港东科技发展股份有限公司);LC恒温磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)．

甲醇、乙酰乙酸甲酯、浓氨水、氢氧化钠、苯甲醛、硝酸钠、硫酸、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇等均为分析纯．

1．2 实验方法

1．2．1 β-氨基巴豆酸甲酯的合成

在250 mL四颈瓶中加入25．0 mL甲醇和54．0 mL乙酰乙酸甲酯，开动磁力搅拌，用冰水浴使温度控制在0～5℃．将由浓氨水和固体NaOH制取的氨气经干燥后缓缓地通入反应瓶中，待瓶内出现白色结晶时停止通氨气．室温放置过夜，抽滤，用甲醇洗涤，干燥后得到44．6 g白色晶体，产率为77．5%，熔点为82～83 ℃．IR(KBr)为 3 410，3 318，3 015，1 655，1 550，1 297，1 166，1 005，787 cm-1．

1．2．2 3-硝基苯甲醛的合成

向250 mL四颈瓶中，依次加入18．5 g硝酸钠，80 mL硫酸，室温下搅拌使溶解，然后将反应瓶放入冰水浴中，控温在5℃以下，将19．2 mL苯甲醛慢慢滴加到反应瓶中，控制温度在5℃以下，滴加完后，持续搅拌1．5 h．反应完成后，在搅拌下，将反应液分次倒入碎冰中，待固体完全析出后，抽滤，真空干燥，得产品26．2 g，产率为 92．3%，熔点为 56 ～ 58 ℃．IR(KBr)为 3 066，3 099，1 616，1 068，1 691，1 088，730，677 cm-1．

1．2．3 尼群地平的合成

在25 mL圆底烧瓶中先后加入1．15 g β-氨基巴豆酸甲酯、1．51 g 3-硝基苯甲醛、1．3 g乙酰乙酸乙酯和8 mL无水乙醇，磁力搅拌下，加热回流反应10 h，放置过夜后，抽滤，干燥后得到2．2 g黄色固体，熔点为156～158℃，产率为61．1%，熔点为156～158℃．

2 结果与讨论

2．1 产物红外谱图分析

尼群地平在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上用KBr压片法进行了红外光谱测试，所得红外光谱见图2．图2为尼群地平即1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯的红外光谱图．3 356 cm-1归属为N-H键伸缩振动吸收峰，3 089 cm-1归属为Ph-H键伸缩振动吸收峰，2 987，2 951 cm-1归属为甲基和亚甲基C-H键伸缩振动吸收峰，1 704 cm-1归属为酯羰基C=O的伸缩振动吸收峰，1 651 cm-1归属为1，4-二氢吡啶环上C=C的伸缩振动吸收峰，1 529 cm-1归属为硝基N=O的伸缩振动吸收峰，1 82，1 432 cm-1归属为为苯环骨架振动，1 347 cm-1归属为C-N的伸缩振动吸收峰，1 294，1 217 cm-1归属为N-O的伸缩振动吸收峰，1 124，1 098，1 053 cm-1归属为酯基C-O的伸缩振动吸收峰．785，701 cm-1归属为间二取代苯环C-H的弯曲振动．尼群地平的红外光谱图与标准图谱一致［16，17］．

图2 尼群地平的红外光谱图

2．2 氨化反应的讨论

乙酰乙酸甲酯与氨气反应合成β-氨基巴豆酸甲酯，本文用浓氨水滴入固体氢氧化钠中，再经固体氢氧化钠进一步干燥后，经过缓冲瓶通入反应体系中，成功地解决了氨气的问题．可以通过控制浓氨水的滴加速度来控制氨气进入反应体系的速度，从而使整个反应平稳顺利进行．在该步反应中，加入25．0 mL甲醇，尽量减少溶剂的加入量，从而减少了产品在溶剂中的溶解而导致的损失，提高了反应的产率．另外选择低温反应，温度控制在0～5℃，可以有效地增加氨气在反应体系中的浓度，减少氨气的损失，减少污染、节约成本，β-氨基巴豆酸甲酯的产率为77．5%．

2．3 硝化反应的讨论

3-硝基苯甲醛的合成采用直接硝化法，以苯甲醛为原料，硝酸钠在浓硫酸存在下低温进行硝化．苯甲醛的甲酰基为间位定位基，因此，在进行硝化时，硝基主要进入甲酰基的间位，生成3-硝基苯甲醛．由于苯甲醛容易被氧化，如果使用硝酸进行硝化，就会氧化生成副产物苯甲酸．采用硝酸钠和浓硫酸在低温进行硝化，温度控制在0～5℃，可以减少氧化副反应的发生，得到了较好的效果，3-硝基苯甲醛的产率为92．3%．

2．4 合成尼群地平反应的讨论

1，4-二氢吡啶类钙离子通道调节剂都采用Hantzsch法合成，由于尼群地平是结构不对称的1，4-二氢吡啶类化合物，若采用经典Hantzsch法合成，产物中含有结构类似、性质相近的杂质，产物很难分离纯化．对经典的Hantzsch法改进后的合成方法，以无水乙醇作溶剂，将3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯进行三组分回流反应，得到尼群地平，产率为61．1%．

3 结论

用氨气对乙酰乙酸甲酯进行氨化反应得到β-氨基巴豆酸甲酯;以苯甲醛、硝酸钠和硫酸为原料在低温下反应合成了3-硝基苯甲醛;最后，以无水乙醇作溶剂，3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯回流条件下进行反应，合成了尼群地平．

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