双对甲氧基水杨醛缩二胺Schiff 碱合成的研究

隗小山，周继承，周元清，曾伟，张祖喜

(1.湘潭大学 化工学院，湖南 湘潭 411105;2.湖南石油化工职业技术学院，湖南 岳阳 414012)

Schiff 碱是一类非常重要的含氮配体，由醛或酮的羰基和伯胺、肼及其衍生物的—NH2基团缩合而得，具有良好的生物活性、载氧活性和催化活性，在化学分析方面也有重要的应用［1］，多年来，对这类化合物的研究成为配位化学领域的热点［2］。

而作为Schiff 碱中的特殊的一种，水杨醛Schiff碱具有独特的p-π 共轭结构，以及对外场刺激的强烈的反应性，使其具有良好的液晶性，可以作为很好的功能材料。在有机液晶分子化合物中引入稀土金属，往往能使其液晶性能发生许多变化，并产生某些突破性，如液晶态温度升高、范围变宽，液晶织构发生变化，对光、电磁等响应性明显增强。研究发现，醛取代基抗癌效应优于胺取代基，水杨醛Schiff 碱优于其他醛类，而且亲油性和吸电子性的取代基是Schiff 碱抗肿瘤活性所需要的［3］。

本文结合前人对水杨醛Schiff 碱的研究［4］和实验室实际条件，确定了以间苯二酚为初始原料通过甲酰化和甲基化制得对甲氧基水杨醛，再分别与乙二胺和邻苯二胺反应，得到最终产物双对甲氧基水杨醛缩乙二胺Schiff 碱和合成双对甲氧基水杨醛缩邻苯二胺Schiff 碱。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

间苯二酚、硫酸二甲酯、邻苯二胺、三氯氧磷、无水乙醚、丙酮、DMF、NaOH、NaHCO3、Na2SO4、K2CO3均为分析纯。

Tektronix X4 显微熔点仪测定(温度计未校正);Bruker 400 MHz 核磁共振波谱仪测定(CDCl3为溶剂);PE2400Ⅱ型元素分析仪。

1.2 实验方法

无水乙醚用常规金属钠除水方法制得;DMF 用分子筛干燥;无水乙醇用金属镁除水制取［5］。合成路线如下:

1.2.1 2，4-二羟基苯甲醛的制备 在500 mL 圆底烧瓶中，加入2. 16 mol 的N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下滴加0.66 mol 的三氯氧磷。温度维持在20 ℃，滴加0. 1 mol 间苯二酚溶于乙醚溶液［6］，30 ℃反应4 h，加饱和NaHCO3至溶液呈中性，搅拌30 min，用稀盐酸调pH =4，用乙醚提取，提取液用水洗至中性。无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚，得粗品。以水为溶剂重结晶，真空干燥，得18.6 g 淡白色针状结晶，产率24.1%，m.p. 323.5 ℃，所得样品记为1a。

1.2.2 对甲氧基水杨醛的合成 取0.05 mol 2，4-二羟基苯甲醛溶于丙酮的溶液，倒入50 mL 圆底烧瓶中，加入0.04 mol 无水碳酸钾和0.01 mol 氢氧化钠，充分搅拌，加热回流30 min。持续搅拌下加入0.05 mol 硫酸二甲酯，回流5 h。过滤，滤出的白色粉末用丙酮洗2 ～3 次。将滤液蒸干，得粗品;再经水蒸气蒸馏，将馏出液静置10 h，让晶体完全析出。抽滤，固体30 ℃真空干燥20 h。得5.74 g 淡白色固体，产率75. 5%，m. p. 292 ℃。所得样品记为2a。采用1H NMR (CDCl3，400 MHz)分析，δ∶3.85(c，3H)，6.42(f，1H)，6.53(e，1H)，7.42(d，1H)，9.71(b，1H)，11.45(a，1H)，见图1。1.2.3 双对甲氧基水杨醛缩乙二胺Schiff 碱的合成 在装有冷凝水装置的三口瓶中，加入0.01 mol对甲氧基水杨醛，6 mL 无水乙醇，搅拌，直至对甲氧基水杨醛完全溶解。搅拌下慢慢滴加5 mmol 乙二胺，加热回流1 h。冷却至室温［7］，析出浅黄色固体，过滤，用无水乙醇洗涤2 ～3 次，50 ℃真空干燥15 h，得1. 52 g 淡白色固体，产率92. 7%，m. p.761 ℃，所 得 样 品 记 为 3a，1H NMR (CDCl3，400 MHz)分析，δ:3. 80 (f，3H)，3. 86(e，2H)，6.38(g，1H)，6.42(d，1H)，7.10(c，1H)，8.21(b，1H)，13.71(b，1H)，见图2。

图1 对甲氧基水杨醛的1H NMR 谱图Fig.1 The 1H NMR spectrum of p-methoxysalicylaldehyde

图2 双对甲氧基水杨醛缩乙二胺Schiff 碱的1H NMR 谱图Fig.2 The 1H NMR spectrum of double p-methoxysalicylaldehyde shrink ethylenediamine Schiff base

图3 双对甲氧基水杨醛缩邻苯二胺Schiff 碱的1H NMR 谱图Fig.3 The 1H NMR spectrum of double p-methoxysalicylaldehyde shrink o-phenylenediamine Schiff base

1.2.4 双对甲氧基水杨醛缩邻苯二胺Schiff 碱的合成 在装有冷凝水装置的三口瓶中加入5 mmol邻苯二胺，3 mL 无水乙醇，搅拌，使邻苯二胺完全溶解。取0.01 mol 对甲氧基水杨醛，用无水丙酮溶解。在搅拌状态下慢慢滴加到三口瓶中［8］，搅拌10 min，热回流4 h。蒸去大部分乙醇，抽滤，干燥。用95%乙醇重结晶2 次;真空干燥24 h，得1.68 g深黄色固体，产率89.4%，m.p. 885 ℃，所得样品记为4a。1H NMR (CDCl3，400 MHz)分析，δ:3.82(h，3H)，6.47(f，1H)，6.55(g，1H)，7.21(d，1H)，7.26(d，1H)，7.30(c，1H)，8.53(b，1H)，13.72(a，1H)，见图3。

2 结果与讨论

2.1 二胺Schiff 碱的元素分析

双对甲氧基水杨醛缩乙二胺Schiff 碱和双对甲氧基水杨醛缩邻苯二胺Schiff 碱的C、H、N 元素含量分析(括号内为理论值)见表1。

产物(4a)比产物(3a)颜色明显加深，这是因为邻苯二胺相比乙二胺，结构上多了一个苯环，与对甲氧基水杨醛缩合后形成共轭结构，随着反应产物共轭电子数增多，颜色加深。

表1 二胺Schiff 碱的元素分析Table 1 The elemental analysis of the diamine Schiff base

2.2 甲基化条件

在整个合成路线实施的过程中，第1 步甲酰基化(实验1.2.1 节)和第3 步与二胺缩合(实验1.2.3 节和实验1.2.4 节)都很容易，反应条件容易控制，反应的产率也能达到要求，难点则是第2 步的甲基化(实验1.2.2 节)，反应的pH 值、加料的顺序及反应时间的控制，对反应最后的产率都有很大的影响，见表2。

表2 甲基化反应条件对收率的影响Table 2 Effect of methylation reaction condition on the yield

由表2 的反应1 ～3 可知，在反应的碱性程度和加料顺序相同的条件下，反应时间从3 h 提升到5 h后，反应所得的产物有所增加，但是继续增加反应时间到10 h ，产量反而降低，故反应时间应控制在5 h为宜。

由表2 的反应2 和4 可知，在反应的pH 值和反应时间都一样的条件下，加入碳酸钾，搅拌回流30 min，使2，4-二羟基苯甲醛的对位—OH 最大程度变成—O－氧负离子，这样更容易与硫酸二甲酯结合上一个甲基，从而得到对位的—OCH3，产率也有很大提高。

由表2 的反应4 和5 可知，反应时加入一定量的K2CO3后，再加入少量的NaOH(约为2，4-二羟基苯甲醛量的1/5 )，适当增加碱性后，则更容易使2，4-二羟基苯甲醛的对位—OH 最大程度转化成—O－氧负离子，更有利于对硫酸二甲酯的亲核进攻，使目标产物的产率增加。

3 结论

采用间苯二酚为初始原料，通过甲酰化和甲基化制得对甲氧基水杨醛，再与二胺反应，控制好工艺条件，能成功合成双对甲氧基水杨醛缩乙二胺Schiff碱和双对甲氧基水杨醛缩邻苯二胺Schiff 碱。影响目标产物收率的主要是甲基化，实验得到较优的甲基化条件为先加入K2CO3和少量NaOH(两者中的物质量之和与2，4-二羟基苯甲醛的量相等)，搅拌回流30 min，再慢慢滴加硫酸二甲酯，加热，搅拌状态下回流5 h。

［1］ Shrivastava H Y，Nair B U.Afluo rescence-based assay for nanogram quantification of proteins using a protein binding ligand ［J ］. Anal Bioanal Chem，2003，375(6):169-174.

［2］ 游效曾，孟庆金，韩万书.配位化学进展［M］.北京:高等教育出版社，2003:123-126.

［3］ Hodnett E M，Dunn W J. Antitumor activities of some Schiff bases［J］.Med Chem，1970，13(4):768.

［4］ 郑允飞，陈文纳，李德昌，等.Schiff 碱及其配合物的应用研究进展［J］.化工技术与开发，2004，33(4):26-29.

［5］ 许遵乐，刘汉标. 有机化学实验［M］. 广州:中山大学出版社，1998:209-210.

［6］ 宋宏锐.对甲氧基水杨醛标准试剂的制备［J］.化学试剂，1994，16(4):252.

［7］ 袁淑军，方海林，吕春绪. 双水杨醛缩乙二胺合铜［Cu(Salen)］/O2催化氧化安息香［J］. 化学世界，2004(5):233-235.

［8］ 秦大斌，杨海英，雷刚.水杨醛缩邻苯二胺Schif 碱及其配合物的合成与催化性能［J］. 西华师范大学学报:自然科学版，2003，24(4):423-425.