高迁移率族蛋白B1在TIA患者中的表达水平和临床意义

刘志加 龚 霞 匡良洪

1）武钢大冶铁矿医院神经内科 黄石 435006 2）湖北黄石市中心医院（湖北理工学院附属医院）神经内科 黄石 435000

短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的缺血性脑血管病 之一，易进展成为不可逆性脑梗死。因此，有效的评估和防治TIA显得尤为重要。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是近年来发现的一种存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，参与了基因转录、DNA修复、炎症反应等多种体内的病理和生理过程［1］。有报道显示，HMGB1可能参与了心肌梗死、脑梗死、动脉粥样硬化等多种心脑血管疾病［2］。但目前有关TIA患者HMGB1表达水平尚未见报道。本研究通过分析TIA患者血清HMGB1水平与ABCD2评分的相关性，探讨HMGB1在预测TIA进展为脑梗死中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入2011-01—2013-06我院收治的TIA患者76例（TIA组），男57例，女19例；年龄43～82岁。全部病例均符合短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）推荐诊断标准［3］。根据TIA患者1个月内是否出现急性脑梗死，又分为2个亚组，即TIA1组（30d内未进展为脑梗死）和TIA2组（30d内进展为脑梗死）。对照组为我院同期的健康体检者33例，男24例，女9例；年龄42～72岁。排除标准：合并心肌梗死、房颤、自身免疫性疾病、3月内感染性疾病、肿瘤、近期外伤或手术史。2组间年龄和性别差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 HMGB1检测：TIA组于发病后24h内，对照组于体检当日，抽取清晨空腹肘静脉血3mL，离心分离血清，-20℃保存待测，采用酶联免疫法（ELISA）测定HMGB1浓度，试剂盒为武汉中美科技有限公司产品，按说明书操作。

1.2.2 ABCD2评分：根据ABCD2评分标准（见表1），对门诊或住院诊断的TIA患者，24h内进行评分。记录TIA首次发作后30d内的脑梗死事件发生率。

表1 ABCD2评分标准

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用t检验。计数资料比较采用卡方检验。两变量间采用Spearman相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TIA首次发作后30d内的脑梗死事件发生率 TIA患者中共发生急性脑梗死10例，发生率为13.2%。

2.2 TIA患者的血清HMGB1水平 TIA组的血清HMGB1水平高于对照组，但差异无统计学意义［（4.63±1.25）ng／mL vs.（3.87±0.78）ng／mL，P＞0.05］。

2.3 TIA亚组间血清HMGB1水平及ABCD2评分比较 TIA2组患者血清HMGB1水平明显高于TIA1组（P＜0.01）；TIA2组的ABCD2评分明显高于TIA1组（P＜0.01）。见表2。且TIA患者的血清HMGB1水平与ABCD2评分呈正相关（r＝0.71，P＜0.01）。

表2 2组间血清HMGB1水平及ABCD2评分比较 （±s）

表2 2组间血清HMGB1水平及ABCD2评分比较 （±s）

组别 n HMGB1（ng／mL） ABCD2评分TIA1组66 4.17±0.96 2.45±0.33 TIA2组 10 6.24±1.72 4.16±0.62 t 值2.42 2.66 P值 ＜0.01 ＜0.01

3 讨论

一般认为TIA患者的临床转归分为3种：1／3的患者将发生脑梗死，1／3的患者反复发作TIA，1／3的患者停止发作。本研究结果显示，TIA患者在1个月内进展为急性脑梗死的比例为13.2%。因此，如何尽早并准确地对TIA患者的临床转归作出预测非常必要。虽然ABCD2评分是目前最为成熟和应用最为广泛的模型，但由于该评分仅包括临床资料，从而削弱了该评分的有效性［4］。因此，如果能联合其他检验指标则其预测价值可能会更高。

HMGB1是由Goodwin等首先发现的存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，1999年Wang等发现，HMGB1可以释放到胞外并介导炎症反应，随后胞外HMGB1的致炎作用引起研究者的重视。近年来人们也把注意力放在其与心脑血管疾病之间的联系。脑缺血后，过度表达的HMGB1参与了中枢神经系统炎症反应、神经元死亡、血脑屏障的破坏等病理、生理过程。脑梗死后HMGB1不仅被释放，同时能激活其他炎症介质，放大炎症反应，加剧脑缺血性损伤［5］。进一步研究发现，在大脑动脉出现阻塞后，HMGB1被神经元细胞和神经胶质细胞迅速释放至胞外，释放的HMGB1，可以诱导缺血缺氧的神经胶质细胞激活，加重局部的炎症反应，并通过正反馈的方式促进HMGB1的释放［6］。此外，局部坏死细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等都能释放HMGB1。但本研究结果并未发现其在TIA患者血清中明显升高，这可能与TIA的自身特点有关。由于TIA患者出现缺血缺氧的时间短，具有一过性和可逆性的特点，局部的炎症反应较轻，并未造成神经元细胞或神经胶质细胞的大面积坏死。因此，局部细胞释放的HMGB1较为有限。

本文通过亚组分析显示，在TIA进展为ACI的这部分患者中，其HMGB1的水平明显高于单纯TIA者。且血清HMGB1的水平与ABCD2评分呈一定的相关性。说明血清HMGB1与TIA患者的疾病进展有关或由于这部分TIA患者的局部缺氧缺血和炎症反应较重。

Kim等［6］研究报道，HMGB1是在缺血性损伤早期被神经细胞释放。急性脑缺血后的数分钟内兴奋性毒性损伤便会发生，进而引起HMGB1释放，并激活其他炎症介质，放大炎症反应，加剧脑缺血性损伤。这些均表明HMGB1在缺血性脑损伤中有举足轻重的作用。周平等［7］研究报道HMGB1作为重要的炎症因子参与了ACI的发病过程，并与ACI的病情发展密切相关，血清HMGB1水平作为ACI患者病情判断的监测指标可能具有显著的临床意义。

本研究结果显示，虽然血清HMGB1在TIA组患者中未见明显变化，但其在TIA进展为脑梗死患者中的水平明显升高，且与TIA患者的ABCD2评分有一定的相关性。该结果提示HMGB1可能参与了TIA患者的疾病进展过程，可作为评价TIA进展为脑梗死的指标之一。但是，HMGB1在TIA进展过程中的具体作用尚需要进一步探讨。

［1］姚昕，储照虎.高迁移率族蛋白B1与脑梗死关系的研究［J］.卒中与神经疾病，2013，20（2）：121-122.

［2］Goldstein RS，Gallowitsch-Puerta M，Yang L，et al.Elevated highmobility group box 1levels in patients with cerebral and myocardial ischemia［J］.Shock，2006，25（6）：571-574.

［3］短暂性脑缺血发作中国专家共识组.短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）［J］.中华内科杂志，2011，50（6）：530-533.

［4］张东平，李淮玉.ABCD2评分结合hs-CRP对短暂性脑缺血发作后发生脑梗死的评估价值［J］.中国实用神经疾病杂志，2013，16（22）：6-8.

［5］殷益宏，任明山.高迁移率族蛋白B1与脑缺血［J］.国际脑血管病杂志，2010，18（3）：228-230.

［6］Kim JB，Lim CM，Yu YM，et al.Induction and subcellular localization of high-mobility group box-1（HMGB1）in the postischemic rat brain［J］.J Neurosci Res，2008，86（5）：1 125-1 131.

［7］周平，李迎秋，李卫东，等.急性脑梗死患者血清高迁移率族蛋白B1和超敏C-反应蛋白水平的变化及其临床意义［J］.中国危重病急救医学，2012，24（5）：265-268.