阿托伐他汀钙治疗脑梗死患者颈动脉粥样硬化的机制探讨

袁 彬 袁晓梅 赵建华 张黎军 王超伟 陶胜波 李 青

新乡医学院第一附属医院 1）神经内二科 2）呼吸内科 卫辉 453100

脑梗死的常见原因是动脉粥样硬化，脑血管病患者颈动脉斑块的发展速度和性质可以反映脑血管病是否处于高危状态［1］。他汀类药物作为调脂药物，其抑制动脉粥样硬化发展的作用已得到公认。除脂质沉积外，炎症反应在动脉粥样硬化和脑梗死的发生发展过程中也起重要作用。脂联素（adiponectin，APN）和内脂素是由脂肪组织分泌的两种细胞活性因子，本研究旨在通过观察阿托伐他汀对血清中APN、visfatin和细胞炎性因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的影响，探讨阿托伐他汀对脑梗死患者颈动脉粥样硬化的作用机制。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2012-01—2012-12在新乡医学院一附院神经内科首发脑梗死住院患者118例，入选患者均符合中华医学会全国第4届脑血管病学术会议诊断标准，经头颅CT或MRI检查证实。均经颈动脉超声诊断合并颈动脉粥样硬化，病程2d以内。排除心脏来源或其他来源的栓子引发的脑栓塞，排除心、肺、肝、肾功能不全患者，排除肌病患者。14d内未服用降血脂药物。

1.2 分组 入选患者随机分为对照组和治疗组（阿托伐他汀组）。对照组59例，男36例，女23例；年龄60～81岁，平均（69.1±7.6）岁。治疗组59例，男40例，女19例；年龄60～76岁，平均（68.5±8.4）岁。2组年龄、性别等一般资料相比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 所有患者均给予阿司匹林肠溶片100mg，每晚1次口服，连续6个月；灯盏花素注射液50mg溶入500 mL 50g·L-1葡萄糖注射液中静滴，1次／d，连续14d；另外根据患者具体病情适当给予降血压等药物。治疗组加用阿托伐他汀片20mg，每晚1次口服，连续6个月。

2.2 血清指标检测 所有患者均于治疗前、治疗28d、治疗6个月抽取空腹肘静脉血3mL。所有血液标本均于4℃3 500r／min离心15min，分离血清，置-20℃冰箱保存待测。血清中APN、Visfatin、TNF-α、IL-6水平检测均采取酶联免疫吸附试（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELASA）法测定，所用试剂盒均购于美国RD公司，按试剂盒说明书严格操作。

2.3 颈动脉IMT检测 所有入选患者均于治疗前、治疗28 d、治疗6个月行颈动脉超声检查（飞利浦彩色多普勒超声仪，型号HDL5500）。颈动脉粥样硬化程度根据颈动脉内膜-中层厚度（IMT）分为［2］：无病变（IMT＜1.0mm），内膜增厚（IMT 1.0～1.1mm）；斑块形成（IMT 1.2～1.4mm）；管腔狭窄（颈动脉IMT＞1.4mm）。

2.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件包进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内两两比较采用t检验，有序分组计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组治疗前后APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比较 2组治疗28d和6个月APN水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；同时TNF-α、IL-6和Visfatin水平较治疗前均下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对照组6个月较28dAPN水平升高，同时TNF-α、IL-6和Visfatin水平均下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组6个月比28dAPN水平较升高，同时TNF-α、IL-6和Visfatin水平均有下降趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比较，6个月治疗组APN水平升高，同时TNF-α、IL-6和Visfatin水平均下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组间各时间点APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比较 （±s）

表1 2组间各时间点APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比较 （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组28d比较，bP＞0.05；与治疗组28d比较，cP＜0.05；与对照组6个月相比，dP＜0.05

组别 n 时间 APN（mg·L-1）TNF-α（μg·L-1）IL-6（μg·L-1）Visfatin（ng·L-1）对照组 59 治疗前 4.83±1.02 405.29±128.36 137.26±29.85 310.85±87.85 28d 5.72±1.46a 318.74±87.59a 100.35±28.79a 255.04±59.31a 6个月 6.03±1.98ab 288.08±57.86ab 95.37±21.60ab 230.83±34.39ab治疗组 59 治疗前 5.09±1.27 396.43±98.01 143.55±38.09 307.72±82.94 28d 6.79±1.64a 247.92±81.24a 110.36±25.42a 196.48±55.87a 6个月 8.95±2.17acd 132.83±28.47acd 64.76±19.32acd 120.74±36.09 acd

3.2 2组治疗前后颈动脉IMT病变程度的变化 治疗组治疗6个月颈动脉IMT病变程度比治疗前显著减轻，与对照组相比亦明显减轻，差异均有统计学意义（P＜0.05）。所有病例治疗6个月颈动脉超声检查IMT无＜1.0mm者。见表2。

表2 2组治疗前后颈动脉IMT病变程度变化比较 ［n（%）］

4 讨论

他汀类药物作为新一代调脂药，通过抑制胆固醇的合成，从而降低LDL水平，抑制动脉粥样硬化发展，已被广泛应用于脑血管病的一级和二级预防。颈动脉IMT不仅能反映颈动脉局部动脉粥样硬化的状况，也是全身动脉粥样硬化进展的标志，被公认为是心脑血管病的重要危险因素［3］。颈动脉彩色多普勒超声检测可直观观察颈动脉解剖结构、血管病变、颈动脉粥样硬化斑块位置和性质［4］。本研究显示，阿托伐他汀能够减轻脑梗死动脉粥样硬化患者颈动脉IMT，与文献［3］报道一致。结果表明，用药6个月，阿托伐他汀能够控制甚至减轻动脉粥样硬化的进展，而对照组动脉粥样硬化程度无显著变化。阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化的治疗作用需要长期用药才逐渐显现，短期用药无明显效果。

他汀类药物除作为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂来抑制动脉粥样硬化的进展外，与导致动脉硬化的炎症反应是否相关，目前尚无充分的证据。

研究表明［5］，阿托伐他汀对降低Visfatin水平有一定的效果。Visfatin是脂肪组织中的白色脂肪细胞衍生而成的巨噬细胞分泌，可促使血浆中的葡萄糖向甘油三酯转化，诱使甘油三酯集聚在前脂肪细胞，并诱使脂肪标记物的基因表达，提示内脂素可经由旁分泌途径促使脂肪分解、合成及集聚。TNF-α、IL-6等炎性因子在外周血单核细胞中可诱导Visfatin的高表达，而反过来Visfatin也能够诱导TNF-α、IL-6等炎性因子在外周血单核细胞高表达。Rus等［6］研究发现，动脉粥样硬化管壁中IL-6的蛋白和基因表达都比正常管壁中高。由此可见，Visfatin和TNF-α、IL-6这些炎性因子在动脉粥样硬化形成进程中具有相互作用。

APN属于胶原蛋白超家族，与TNF家族有结构同源性，可以抑制TNF-α和白细胞介素-6在脂肪细胞的合成和分泌［7］，从而抑制Visfatin的表达来调控动脉粥样硬化的进程。另一方面，TNF-α也能够通过抑制APN基因启动因子的活性反过来抑制APN基因的表达，从而降低脂肪细胞对APN的分泌［7］。随着动脉粥样硬化程度逐渐加重，血管受损产生的炎性反应程度也随之加重，细胞炎性因子分泌增多，其对APN的调节作用也逐渐显著。

本研究结果显示，阿托伐他汀应用28d，血清中Visfatin和TNF-α、IL-6水平开始下降，APN水平开始升高。在6个月时，这种变化趋势更为明显，且此时脑梗死患者颈动脉IMT明显减轻，提示颈动脉粥样硬化程度得到控制并有减轻趋势。颈动脉IMT的变化晚于血清APN、Visfatin、TNF-α和IL-6的变化。由此推论，阿托伐他汀可能通过抑制血管炎性因子TNF-α和IL-6的分泌抑制血管炎症，上调APN的表达，下调Visfatin的过表达，减少脂肪沉积，最终抑制了动脉粥样硬化的进程。

综上所述，阿托伐他汀长期用药能够降低颈动脉IMT，不仅通过调脂作用稳定脂质斑块，可能还通过抗炎作用减少脂肪沉积，从而达到治疗颈动脉粥样硬化的作用。

［1］王宁群，黄小波，陈文强，等.颈动脉斑块稳定性对脑梗死炎症因子及神经功能缺损的影响研究［J］.中国实用内科杂志，2012，32（6）：458-460.

［2］马红玲，黄帆，徐雪，等.急性脑梗死患者血清甲壳质酶蛋白40水平与颈动脉粥样硬化的关系［J］.临床神经病学杂志，2012，5（5）：335-337.

［3］陈霓红，周俊山，蒋伏平，等.阿托伐他汀对脑梗死患者血脂、颈动脉内-中膜厚度及复发率的影响［J］.临床神经病学杂志，2013，26（2）：127-129.

［4］史海宏.彩色多普勒超声对糖尿病患者颈动脉检查的应用价值［J］.中国实用神经疾病杂志，2012，15（15）：82-83.

［5］Musallam KM，Khoury RA，Abboud MR.Cerebral infarction in children with sickle cell disease：a concise overview［J］.Hemoglobin，2011，35（5／6）：618-624.

［6］王妍，王宏涛，张蕊，等.瑞舒伐他汀对兔动脉粥样硬化模型中IL-8的干预研究.济宁医学院学报，2011，34（1）：5-8.

［7］陈明，袁宇.阿托伐他汀对冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血清脂联素、内脂素和肿瘤坏死因子-α水平的影响［J］.新乡医学院学报，2013，30（6）：470-472.