三阴性乳腺癌异质性的研究进展△

许宇媚 杨芳 管晓翔

南方医科大学南京临床学院南京军区南京总医院肿瘤内科,南京210002

三阴性乳腺癌异质性的研究进展△

许宇媚 杨芳 管晓翔#

南方医科大学南京临床学院南京军区南京总医院肿瘤内科,南京210002

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌，因缺乏有效的治疗标靶，故临床预后较差。TNBC也是一种高度异质性的疾病。基于基因表达谱分析的结果，TNBC可分为六种不同的亚型，每种亚型均具有独特的分子生物学特性，常规化疗作为目前TNBC标准治疗方案仅能使部分患者获益。因此，以TNBC异质性为基础探究疾病个体化治疗策略显得尤为重要。本文重点探讨TNBC异质性及相应的治疗策略。

三阴性乳腺癌；异质性；分子分型；治疗策略

TNBC是一种雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人类上皮细胞生长因子受体2（human epithelial grow th factor receptor 2，HER2）均阴性的侵袭性乳腺癌，约占乳腺癌的15%，好发于年轻女性和非裔美国妇女[1-2]。TNBC患者的远处复发率和死亡率均高于其他类型的乳腺癌[3]，且更容易发生内脏转移。有研究表明，转移性TNBC患者的中位生存期仅13个月，以化疗为主的全身性综合治疗对该类患者的疗效并不佳[4]。实际上，TNBC也可根据基因表达谱的结果分为不同亚型，这些亚型在肿瘤生物学特性及临床病理特征等方面存在异质性[5]，而这也可能是导致不同患者间疗效差异的原因之一。因此，进一步探究TNBC的异质性及相应的治疗策略显得尤为重要。

1 TNBC的分子分型

TNBC与基底细胞样乳腺癌并不完全等同，约80%的TNBC被归类为基底细胞样乳腺癌[6]。然而，携带有BRCA1突变的乳腺癌和散发性基底细胞样乳腺癌具有更多的相似性，包括组织学分级更高、ER/PR/HER2均阴性、基底型细胞角蛋白阳性、p53突变率更高[7]。这类BRCA突变的乳腺癌往往具有以下的特点：基底样表型（与BRCA1表型有关，与BRCA2表型无关）、ER阴性、EGFR阳性、c-Myc扩增、p53突变、RAD51形成缺失、基因组极度不稳定及对DNA交联剂易感[8]。

Lehmann等[5]分析21个乳腺癌数据库中587例TNBC患者的基因表达谱，确定了6种TNBC亚型：基底细胞样1型（basal-like 1，BL1）、基底细胞样2型（basal-like 2，BL2）、免疫调节型（immunomodulatory，IM）、间充质细胞样型（mesenchymal，M)、间充质干细胞样型(mesenchymal stem-like，MSL）、腔上皮样雄激素受体型（lum inal androgen receptor，LAR）。不同亚型的TNBC具有独特的分子生物学特性。同时，研究者还据此鉴别出各种TNBC亚型的细胞系代表。因此，根据该分型探究不同亚型细胞系中与疾病发生、发展相关信号通路的转导，将为进一步开展相关临床研究奠定研究基础。

Masuda等[9]对130例接受新辅助化疗（以阿霉素/环磷酰胺/紫杉醇为基础的方案）的TNBC患者进行分析发现，不同亚型TNBC患者出现的治疗反应具有一定的差异：BL1病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率最高（52%），而BL2（0）、LAR（10%）、MSL（23%）的pCR率则较低。进一步分析表明，TNBC亚型是pCR的独立预测因子（P=0.022）。因此，以TNBC分子分型为基础，指导临床化疗及靶向药物的合理应用，有助于实现TNBC的个体化治疗。然而，以上仅仅是一项回顾性研究，结果还有待更多的前瞻性试验加以验证。此外，以TNBC分子分型为依据的分类治疗是否可使患者获得远期获益还值得进一步探究。

2 TNBC治疗策略

迄今为止，TNBC尚缺乏有效的治疗方案，化疗仍是首选。因TNBC具有异质性的特点，给疾病的治疗带来诸多挑战。由此，进一步分析TNBC不同亚型的生物学特性，寻求新的、有效的分子靶点，对改善TNBC患者的生存及预后至关重要。

2.1 铂类化合物

铂类化合物主要包括卡铂和顺铂，它是一种导致DNA双链断裂，从而提高同源重组修复机制缺陷细胞（如BRCA突变细胞）对其敏感性的化疗药物。Leong等[10]发现了一条P63依赖的肿瘤信号传导通路，该通路可介导肿瘤细胞对顺铂的敏感性，尤其是对体外培养的TNBC细胞的敏感性。Rocca等[11]则将这项基础研究应用至临床，对接受以顺铂为基础的新辅助化疗的乳腺癌患者进行回顾性分析发现，相对于P63阴性患者，顺铂在P63阳性患者中pCR获益更加明显。

此外，还有两项Ⅱ期随机对照临床研究为铂类化合物在TNBC新辅助治疗中的作用提供了确切的依据。von M inckw itz等[12]比较159例接受紫杉醇+阿霉素+贝伐珠单抗+卡铂治疗的TNBC患者与161例仅接受紫杉醇+阿霉素+贝伐珠单抗治疗的TNBC患者，结果发现联用卡铂后患者的pCR率从37.9%提高至 58.7%。CALGB40603（NCT00861705）试验[13]探讨了443例使用紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺的新辅助治疗方案的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，观察加入卡铂±贝伐珠单抗治疗前后的疗效变化，结果发现联用卡铂后的患者pCR率从41%提高至54%，而贝伐珠单抗并没有明显改善pCR。因此，铂类化合物对于TNBC及对其敏感性较高的TNBC亚型的治疗价值还值得进一步深入探究。

2.2 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂

BRCA1是在DNA损伤反应信号通路中起重要作用的基因，其在乳腺癌的发生发展中发挥重要的作用。多基因分析表明[14]BRCA1的异常与高级别的肿瘤直接相关。BRCA1/2促进DNA的损伤修复，调控其他相关基因并参与DNA的修复、细胞周期和细胞凋亡等过程[15]。PARP是对碱基切除修复和单链DNA断裂修复过程至关重要的一种酶。在BRCA1/2突变的细胞中，通过RNA干扰或使用PARP抑制剂可对肿瘤细胞造成高选择性的细胞毒作用，其效果甚至优于传统的化疗药物[16]。PARP抑制剂可导致染色体不稳定、细胞周期停滞和细胞凋亡，这很可能归因于DNA是通过同源重组来进行修复损伤的[17]。因此，对PARP抑制剂的敏感性取决于同源重组缺陷，而不仅仅是BRCA1/2的缺失[17]。

与此同时，相关的临床研究表明，PARP抑制剂奥拉帕尼在治疗BRCA缺陷的转移性乳腺癌患者中显示出较好的抗肿瘤活性，药物的总有效率可达22%～41%（100～400mg，bid）[18]。一项单臂Ⅱ期临床试验发现，TNBC或BRCA1/2突变的乳腺癌患者对吉西他滨、卡铂和iniparib联合治疗方案敏感性较高，这在携带有BRCA1/2突变的患者中尤为明显[19]。进一步对同源重组缺陷进行分析发现，部分不携带BRCA1/2突变的患者与“BRCA样”患者类似，也可从靶向DNA修复功能的治疗策略中获益。因此，较高的同源重组缺陷评分与更好的治疗反应密切相关。

2.3 m TOR抑制剂

P53家族（P53、P63和P73）是参与调节生长发育和肿瘤抑制过程的重要转录因子[20]，约30%的乳腺癌中存在p53突变[21]，且其与基底样乳腺癌密切相关[22]。Rosenbluth等[23]通过对p73基因结合谱分析发现，m TOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）对其有调节作用——选择性地增加P73结合位点。此外，m TOR抑制剂、紫杉醇及顺铂可协同调节P73/P63信号轴，从而促进乳腺癌细胞的凋亡。

Mayer等[24]进行的一项随机Ⅱ期临床试验中对145例Ⅱ～Ⅲ期接受为期3个月顺铂+紫杉醇±依维莫司方案治疗的TNBC患者进行分析发现，尽管两组pCR率并没有显著差异（38%），但上述不含蒽环类药物方案的短期疗效可与其他含蒽环类方案的疗效相当。

2.4 PI3K抑制剂

通过对TNBC患者外显子测序发现，部分患者可伴随PIK3CA（10.2%）和PTEN（9.6%）突变，并由此引发PI3K信号通路的相应改变[25]。研究发现，TNBC细胞系中LAR型细胞的PIK3CA突变率较高，因此，对PI3K抑制剂敏感性较高，与对雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺的敏感性相似[5]。PI3K通路除了调节细胞生长、代谢和生存[26]，还可通过与同源重组复合物的相互作用来稳定双链断裂[27]。PI3K抑制剂通过下调BRCA1/2的表达促进同源重组缺陷的发生，从而提高肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。

目前，一项Ⅰ期临床研究正在探究转移性TNBC患者联合使用PI3K抑制剂BKM 120和PARP抑制剂奥拉帕尼的疗效[28]，未来或许BMK120能够作为促进BRCA突变的有效手段提高PARP抑制剂治疗的敏感性。

2.5 MEK抑制剂

Hoeflich等[29]的研究显示，部分对MEK抑制剂敏感的基底样乳腺癌细胞可伴随BRAF、HRAS或KRAS突变及RAS/MEK信号通路的激活；而PTEN的缺失可促使PI3K/Akt通路的激活，并导致肿瘤对MEK抑制剂敏感性的降低。Balko等[30]发现，对细胞外信号调节激酶ERK1/2起负性调节作用的DUSP4的缺失与基底样乳腺癌及Ras-ERK通路的激活有关。DUSP4 mRNA在基底样乳腺癌细胞中的表达水平最低，并且DUSP4的低表达预示着较低的化疗反应率和较短的无复发生存期。因此，DUSP4的缺失或许是识别基底样乳腺癌Ras-ERK信号通路激活的一个重要标志[30]，从而为进一步选择对MEK抑制剂敏感的乳腺癌亚群提供研究依据。

3 展望

TNBC是一种高度异质性的疾病，单一治疗模式疗效有限，以TNBC分子分型为基础进行分类治疗是提高疾病诊治水平的关键。同时，TNBC又是一种错综复杂的疾病，多种信号通路间的交互应答参与了疾病的发生发展，阻断一条信号通路所产生的疗效很可能会被另一条代偿通路的激活所削弱，故TNBC的治疗不能仅依靠单一的靶点。迄今为止尚无任何单一靶向药物被批准用于TNBC的治疗，而化疗仍是其标准治疗模式。因此，利用分子生物学技术深入探究TNBC异质性来源，对TNBC分子分型进行解读，寻找特异性的治疗靶点和疗效敏感性指标，将有助于学者们从更深层次了解疾病的发生和发展机制，为临床患者的个体化治疗策略的制定提供理论依据。

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R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.01

江苏省临床医学科技专项——重点病种的规范化诊疗研究项目（BL2014071）#

（corresponding author），e-mail：xguan@nju.edu.cn

2015-08-08）