血管性认知功能障碍治疗研究进展

陈宗胜，孙中武

(1.安徽省铜陵市第四人民医院神经内科，安徽 铜陵 244000;2.安徽医科大学第一附属医院神经内科，安徽合肥 230022)

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)，是 Hachinski和 Bowler等 1993 年提出的概念，是认知功能障碍的一个特定类型，由脑血管疾病危险因素和/或血管性脑损害所导致的，从轻度认知功能障碍到痴呆的一大类综合征［1］。其临床常分为三个亚型:非痴呆型血管性认知功能障碍(V-CIND)、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆(AD-CVD)，其中V-CIND是VCI最常见的亚型，是从认知功能正常到VaD的过渡阶段［2］。多项流行病学及临床研究证实，对血管病危险因素进行干预，可改善V-CIND患者的认知功能障碍并延缓其进展为VaD［3］。目前临床上针对VCI的治疗方法很多，本文对国内外VCI的治疗的现状及进展作一综述。

1 药物治疗

1.1 VCI的预防性治疗 脑血管疾病的危险因素和脑血管疾病本身都是VCI的主要病因。因此，早期识别并控制脑血管疾病的危险因素(一级预防);对于已经出现卒中或VCI的患者，进行针对性干预(二级预防)以防止再次出现卒中及减慢VCI的进展［4］。临床用于VCI预防的药物常见有:抗血小板药物、他汀类调脂药物、降压药物以及维生素及其复合物等。

1.1.1 抗血小板药物 阿司匹林(aspirin)是目前在抗血小板治疗中研究和应用最为广泛的抗血小板药物，其机制为使血小板的环氧合酶乙酰化，减少血栓素A2的生成，对血栓素A2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，对二磷酸腺苷或肾上腺素诱导的Ⅱ相聚集也有阻抑作用，并可抑制低浓度胶原、凝血酶和抗原—抗体复合物等所致的血小板聚集和释放反应及自发性聚集，从而减少血栓形成［5］。吴瑛［6］于2008年6月—2010年6月期间将入选的7 000例VaD患者随机分为两组，其中实验组和对照组各3 500例，采用简明精神状态检查量表(MMSE)得分作为治疗前后的疗效评估。对照组给予神经保护和控制血压等常规治疗，实验组在此基础上增加每晚饭后顿服肠溶阿司匹林片100 mg，持续3个月，结果发现3个月后实验组较对照组MMSE得分有显著差异，提示:阿司匹林能显著改善VaD患者智能减退的症状。但有关其他抗血小板药物如氯吡格雷、双嘧达莫等，对VCI的影响仍缺乏循证医学证据。

1.1.2 他汀类调脂药物 他汀类药物具有降低血浆胆固醇水平;减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞，减少胆固醇堆积，增强斑块纤维帽完整性;调节血管内皮功能;阻止β-淀粉样蛋白形成和减少载脂蛋白E分泌而减少痴呆的发生［7］。李森等［8］采用Cochrane协作网推荐的方法通过计算机检索CNKI、万方、维普、CBM及PubMed数据库，检索时间从建库至2013年1月，查找有关他汀类药物对血管性认知功能障碍疗效的随机对照试验，并手工检索进行相关补充。按纳入和排除标准选择文献，提取资料，采用Revrnan5软件进行Meta分析。通过检索最终纳入15个符合标准的随机对照试验，共计1 203例患者，其中他汀组616例，对照组587例，采用简易智能量表(MMSE)及日常生活活动能力量表(ADL)对疗效指标进行评分，结果发现他汀组的MMSE、ADL评分明显高于对照组，提示:他汀类药物可以改善血管性认知障碍患者的认知功能，且安全性良好。

1.1.3 降压药物 流行病学研究证明了高血压与VaD发生的相关性。Posner等［9］于1991—1996年间对纽约曼哈顿北部地区1 259例65岁以上的老人进行随访研究，发现731例(58.1%)高血压患者患血管性痴呆的风险是非高血压患者的1.8倍，提示高血压是VaD的独立危险因素。Shah等［10］从PubMed，Ovid MEDLINE，EBSCO MEDLINE 及 Cochrane数据库检索自1996年1月—2009年8月期间英文发表的关于降压药与痴呆的相关文献共536篇，最终筛查纳入65篇符合标准的文献，分析结果发现降压药物特别是血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂可以降低VaD发生风险，同时可以延缓VaD发展。

1.1.4 维生素及其复合物 观察性研究显示抗氧化剂在VCI患者中起到保护作用，而维生素为临床上常见的抗氧化剂。樊蕴辉等［11］于2010年5月—2011年5月期间将173例脑血管病患者和90例健康体检正常的，按照相关标准分为VaD组(86例)、非VaD组(87例)和正常组(90例)检测3组血浆同型半胱氨酸(Hcy)、叶酸(FA)、维生素 B12(VitB12)浓度，并对3组受检者进行简易智能状态量表(MMSE)评定。结果发现VaD组患者Hcy浓度显著高于非VaD组及正常组，FA、VitB12浓度与Hcy浓度负相关;Hcy浓度与MMSE评分呈负相关，FA、VitB12浓度与 MMSE评分呈正相关。提示:VaD高危人群应定期检测 Hcy浓度，推荐服用VitB12和FA可预防VaD的发生。Maxwell等［12］对加拿大老年健康研究中心注册的65岁以上社区老年人进行5年的前瞻性的流行病学调查研究显示维生素E、维生素C及多种维生素复合物等常见抗氧化剂可以降低VCI的发生率，但对VaD或者阿尔茨海默病的发生率无影响。

1.2 VCI的对症治疗

1.2.1 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐作为临床上VCI和VaD最常用的治疗药物，是目前研究最多的胆碱酯酶抑制剂。Petrella等［13］对13例轻度认知功能障碍(MCI)患者应用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐进行双盲、安慰剂对照试验研究，于干预前、12周、24周采用功能磁共振研究他们大脑皮质区活动，结果发现多奈哌齐组在腹外侧前额叶皮层及左侧额下回功能磁共振信号较对照组显著活跃，提示:多奈哌齐可能是通过促进MCI患者皮质区激活从而改善MCI病人的认知功能。Malkova等［14］应用另一种胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲A和圣克鲁斯生物技术公司生产的信号通路调节剂(IDRA 21)对6只成年猕猴进行4个延长时段 (10，30，60和90 s)观看视频的不匹配样本实验，结果发现石杉碱甲A和IDRA 21能显著提高成年猕猴的记忆和模仿能力，提示:石杉碱甲A和IDRA 21具有提高成年猕猴的视觉重认记忆功能。

1.2.2 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂

盐酸美金刚是NMDA受体拮抗剂，可其通过阻断NMDA受体介导的胞内Ca2+超载，阻断谷氨酸的产生，从而抑制兴奋性氨基酸的毒性作用，减少细胞凋亡，保护神经元，进而改善患者认知功能。闫斌［15］对该院50例VaD患者随机分为对照组和治疗组，每组25例，2组基础疾病按常规治疗，对照组在常规治疗上加服胞磷胆碱片，治疗组在常规治疗上加服盐酸美金刚片，共12周。2组治疗前后分别进行简易精神状态量表(MMSE)和日常生活活动能力量表(ADL)评分，结果显示治疗后盐酸美金刚组MMSE、ADL评分明显高于胞磷胆碱组，提示:盐酸美金刚能有效改善患者智能及日常生活活动能力。

1.2.3 钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂主要为二氢吡啶类和二苯烷胺类，如尼莫地平和氟桂利嗪，其中尼莫地平具有良好的脂溶性，可通过血—脑屏障进入脑组织中，能有效地阻止钙离子进入细胞内，抑制平滑肌收缩，解除脑血管痉挛，并且能选择性地扩张脑血管，增加脑血流量，从而保护脑组织、改善认知水平。杜鹃等［16］选择118例脑小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)患者，包括52 例腔隙灶脑梗死(LI)和66例白质疏松(WML)患者。分别将LI和WML患者随机分组为治疗组(基础治疗加尼莫地平治疗)和对照组(基础治疗)，进行6个月治疗。治疗前后对所有患者采用蒙特利尔认知评估量量表(MoCA)、简易智能状态检查量表(MMSE)进行认知功能评价，经过6个月治疗后，治疗组MoCA、MMSE得分较对照组显著升高，提示:尼莫地平治疗可较好的改善SVD患者的执行功能、视空间结构能力和注意力。

2 非药物治疗

2.1 高压氧治疗 高压氧疗法(HOT)能增加血氧含量，提高血氧分压，加大血氧弥散距离，提高抗氧自由基酶的活动，清除氧自由基，改善血液流变，改善微循环，促进侧枝循环建立及促进神经组织的恢复与再生，对VaD患者认知能力和生活能力的改善有显著疗效［17］。张香菊等［18］对50例前交通动脉瘤术后患者进行高压氧治疗，治疗前后分别进行简易精神状态量表(MMSE)和日常生活活动能力量表(ADL)评估认知功能，结果发现HOT后MMSE评分明显升高、ADL评分明显降低，提示:早期HOT可有效改善前交通动脉瘤患者术后认知功能障碍。

2.2 针刺治疗 针刺疗法以其独特的理论体系及丰富的医疗实践为本病的治疗提供了宝贵的经验。史洪润等［19］将62例VaD患者随机分为治疗组和对照组，每组31例，对照组予以常规药物治疗，治疗组在以常规药物治疗基础上加井穴点刺，疗程均为8周，治疗前后2组分别进行简易精神状态量表(MMSE)和日常生活活动能力量表(ADL)评分，结果发现治疗后治疗组认知和行为能力评分改善明显优于对照组，提示:针刺井穴能改善VaD患者的认知和社会行为能力。Teng等［20］将80例血管性痴呆症患者按就诊顺序随机分为3组，头针组27例，体针组25例，对照组28例。头针组给予针刺头部穴区治疗;体针组给予针刺躯体穴位治疗;对照组给予口服都可喜治疗，采用简易精神状态量表(MMSE)、巴氏指数(BI)评定各组治疗前后的差异。结果发现治疗后头针组MMSE及BI评分较体针组及对照组比均显著升高，提示:头针为主治疗血管性痴呆疗效更显著，能明显改善MMSE及BI评分。

2.3 认知康复训练 认知功能康复(cognitive rehabilitation，CR)包括对患者认知功能状态的评估、认知损害类型的识别鉴定、认知功能康复目标的设定、康复治疗方法的选定等，其目标是提高患者个体处理和解释信息的能力，改善与每个患者的日常生活活动(activitics of daily living，ADL)相关联的各种功能［21］。Martin 等［22］于 2007—2008 年间对 Cicerone等通过MEDLINE文献库检索截止到1997年获得的117篇和通过PubMed和Infotrieve文献库检索自1998—2002年间获得的87篇关于脑外伤及中风后认知康复疗效研究的文献进行筛查，参照最新标准筛选出97篇文献进行再次Meta分析，包括115个治疗样本和45个对照样本，累计共2 014例患者脑损伤后接受认知康复，870例入各种对照组。结果显示治疗后接受认知康复的治疗组脑损伤患者较对照组患者在注意力、记忆及视空间等方面有明显改善。

2.4 重复经颅磁刺激术(rTMS)治疗 重复经颅磁刺激(rTMS)是在经颅磁刺激(TMS)基础上发展起来的新的皮质刺激方法，通过重复序列刺激来诱导局部脑组织产生电流，从而影响大脑皮质的兴奋性。陆强彬等［23］将61例轻中度血管性痴呆患者随机分为实验组和对照组，两组均予抗血小板等常规治疗，实验组加用rTMS，频率3Hz，刺激强度为静息态阈值的100%，治疗前后2组分别进行简易精神状态量表(MMSE)、长谷川简易智能修订量表(HDS-R)以及日常生活活动能力量表(ADL)评分，治疗4周后结果发现实验组的三项量表评分均高于对照组，提示:rTMS治疗血管性痴呆疗效确切。

3 联合治疗

药物与针刺和高压氧等多种方法联合治疗VCI，是当前VCI治疗研究的一个重要方向。赵延红［24］将该院收治的60例轻度功能障碍患者随机均分为两组:对照组给予尼莫地平治疗;观察组给予针灸结合尼莫地平联合治疗，疗程均为8周。治疗前后两组分别进行简易精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知量表(MoCA)及事件相关电位(ERP)等结果比较。结果两组患者的MMSE和MoCA在治疗前后差异具有统计学意义，但观察组疗效明显优于对照组;两组患者的ERP的潜伏期及波幅在治疗前后差异具有统计学意义，观察组的疗效优于对照组。提示:针灸结合尼莫地平治疗轻度认知功能障碍疗效优于尼莫地平。散兴忠等［25］选择90例急性脑梗死认知功能障碍患者随机分为神经节苷脂组、高压氧组和治疗组，每组30例。各组患者均经内科常规治疗，神经节苷脂组、高压氧组分别加用神经节苷脂、高压氧治疗，治疗组在内科常规治疗基础上同时加用神经节苷脂和高压氧治疗。并于治疗前后行简易精神状态量表(MMSE)和日常生活活动能力量表(ADL)评分。结果治疗组MMSE评分和ADL评分分别与另外两组治疗后比较有显著性差异，治疗组治疗前后比较亦有显著性差异。提示:高压氧合并使用神经节苷脂能明显改善急性脑梗死患者的认知功能及生活质量，且效果优于单纯神经节苷脂药物或者高压氧治疗，值得临床推广。

4 结语

VCI是国内外新近提出的概念，是目前唯一可预防的痴呆类型。早期识别VCI，进行认知功能评估，控制血管危险因素并积极干预性治疗，可以有效地预防和延缓VaD的发生和发展。由于药物治疗VCI的长期疗效尚不确切以及药物固有的毒副作用，目前众多的研究倾向于采用非药物方式干预或多种方法联合干预。目前对VCI的防治已经取得了明显的成效，但也存在一些问题如缺乏统一评价疗效的标准，文献之间的可比性较差，防治VCI的具体机制尚不明确等。因此，制定系统化、规范化的VCI防预方案势在必行，未来的研究仍任重而道远。

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