维生素D 与糖尿病肾病

刘 燕 戴 武

糖尿病是以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，是由环境因素和遗传因素共同作用所致。长期的高血糖状态可引起多个器官的慢性并发症，其中糖尿病肾病是最严重的并发症之一，目前尚无有效的预防和干预手段，有必要通过研究寻找新的防治方法。近年来研究［1］表明维生素D 缺乏是慢性肾脏病的重要特征，具有激素活性的维生素D3 亦显示出具有肾脏保护作用。本文将对维生素D 与维生素D 受体(vitamin dreceptor，VDR)在糖尿病肾病的发病过程中的作用及维生素D 补充治疗效果进行综述。

1 维生素D 及其受体概述

维生素D 是一种脂溶性类固醇衍生物，由不同的维生素D原经紫外线照射后形成，其中最重要的是来源于植物性食物中所含的麦角骨化醇(维生素D2)、动物性食物中所含的胆骨化醇(维生素D3)以及皮肤中的7-脱氢胆固醇。以上原料经吸收入血后，先后经过肝脏的25-羟化酶和肾脏的1α 羟化酶的催化作用，生成其活性形式1，25(OH)2D3［2］。VDR 为亲核蛋白，介导1，25(OH)2D3发挥生物效用，属于核受体超家族成员。VDR分为膜受体和核受体两大类。膜受体主要参与钙磷平衡的维持;核受体通过影响相应基因的表达，从而控制蛋白质的合成。VDR 在体内广泛存在，在肾脏VDR 选择性的分布于肾小球系膜细胞、足细胞、远曲小管、近曲小管、髓袢升支和集合管［3］。维生素D 进入细胞核后与VDR 结合形成激素-受体复合物，并将其激活，调节靶基因转录，从而发挥生物学作用。

2 维生素D 的经典与非经典作用

活性维生素D3 的经典作用是使钙质在骨质中沉积增加;动员骨钙入血;使小肠黏膜对钙、磷的吸收增加;促进肾小管对钙、磷的重吸收;且与甲状旁腺激素有协同作用。但随着研究的深入，维生素D 在糖脂代谢、血管病变、感染/炎症等方面亦发挥了重要作用，引发了生物医学界对维生素D 的非经典作用的研究热潮。维生素D 通过与细胞内的VDR 结合可影响自身免疫系统、心血管系统及恶性肿瘤，表现出多种生物活性作用，比如:介导免疫调节及多种内分泌腺激素分泌、诱导肿瘤细胞分化，拮抗细胞增殖，参与细胞凋亡等，因而广泛应用于自身免疫疾病、甲状旁腺功能亢进症、癌症治疗以及骨质疏松症等［4］。

3 维生素D 的非经典作用与糖尿病肾病

李冬梅等［5］研究显示维生素D 缺乏的糖尿病患者肾病的患病率增加，而这种增加作用不受年龄、性别以及是否使用血管紧张素转化酶抑制剂等影响，提示维生素D 缺乏与糖尿病肾病呈独立相关性。Diaz 等［6］通过检测1216 例成年糖尿病患者血清中维生素D 水平从而得出结论，维生素D 缺乏或者不足者在糖尿病患者中所占比例较高，在调整了种族、性别、年龄、吸烟、高胆固醇、高血压、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor antagonist，ARB)的使用等可变因素后，维生素D缺乏或不足与糖尿病肾病独立相关。陈忠锋等［7］认为补充活性维生素D 可以减少早期糖尿病肾病尿微量白蛋白，减轻肾脏纤维化，且联合ARB 治疗后疗效更为显著。Bonakdaran 等［8］发现2 型糖尿病中缺乏维生素D 的患者存在微量白蛋白尿，使用骨化三醇治疗8 周后微量白蛋白尿减少，同时舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白水平和糖化血红蛋白下降，高密度脂蛋白上升，提示及早补充维生素D 对有糖尿病肾病危险因素的患者有益。Zeeuw 等［9］对正在接受ACEI 或ARB 治疗的2 型糖尿病肾病患者进行研究，将患者分为对照组、低剂量(1 μg)帕立骨化醇组、高剂量(2 μg)帕立骨化醇组。结果发现，与对照组相比，接受高剂量帕立骨化醇组24 h 尿蛋白明显下降，而低剂量组的尿蛋白肌酐比值下降不明显。同时，接受高剂量帕立骨化醇组收缩压及肾小球滤过率降低，提示活性维生素D 类似物能有效的降低尿蛋白。上述研究表明糖尿病肾病与维生素D 关系密切。维生素D 保护肾功能，延缓肾脏病变进展的可能机制如下。

3.1 改善胰岛素敏感性众所周知，表达在胰岛β 细胞的1-α羟化酶使调节25(OH)D 转变成具有活性的1，25(OH)2D 的关键酶。位于β 细胞的VDR，也是胰岛素受体基因反应启动子。1，25(OH)2D3参与β 细胞的VDR 受体的代谢，对胰岛β 细胞功能有影响。1，25(OH)2D3可以诱导鼠胰岛细胞的胰岛素代谢，促进胰岛素原转变成胰岛素［10］。维生素D 通过直接刺激胰岛素受体增加胰岛素敏感性，通过激活在骨骼肌，脂肪组织中调节脂肪酸代谢的活化过氧化酶受体，增加胰岛素反应性，增加葡萄糖转运［11］。

胰岛素分泌依赖于钙离子，维生素D 可以通过调节细胞外钙离子浓度，钙离子内流入β 细胞而影响胰岛素的分泌。维生素D 与胰岛素敏感性有关的另一个可能是甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。维生素D 不足或者缺乏可使循环PTH升高，降低胰岛素敏感性，可能会进一步使糖耐量受损［12］。原发性甲旁亢患者通常伴随体内维生素D 缺乏，多有糖耐量异常或糖尿病。PTH 升高可通过调节靶细胞的细胞外钙浓度来影响胰岛素敏感性［13］。同时，PTH 参与脂肪代谢过程，PTH 升高可以促进脂肪生成，导致肥胖，通过钙离子途径抑制脂肪分解。

3.2 抑制炎症反应糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症之一。糖尿病肾病的一个重要特征是巨噬细胞在肾小球和间质的浸润以及肾小球基底膜的增生和间质纤维化。1991 年Hasegawa 等［14］首次证实前炎症细胞因子参与了糖尿病肾病的发展，炎症反应是糖尿病肾病发生、发展过程中的一个重要因素。李新杰等［15］通过研究指出，C 反应蛋白与糖尿病肾病密切相关，且随糖尿病肾病严重程度加重C 反应蛋白逐渐升高。Zhang 等［16］研究表明1，25(OH)2D3可通过阻断细胞膜上的核因子-κB 信号系统，抑制MCP-1 活性，使促纤维化因子、炎症趋化因子和细胞因子的分泌减少，减少促氧化反应物质的生成，从而保护肾脏功能。Makibayashi 等［17］通过体外实验证实维生素D 的类似物22-奥沙骨化三醇可减少小鼠的肾小球硬化和肾间质纤维化。Sanchez 等［18］对糖尿病肾病大鼠使用帕立骨化醇和骨化三醇发现即使在蛋白尿没有减少的情况下，肾脏MCP-1、IL-6 和IL-18 的mRNA 表达均有减少，免疫组化结果示，MCP-1、IL-6 减少，而在培养的足细胞中，MCP-1、IL-6、肾素和纤连蛋白mRNA 表达均受到抑制，同时抑制了MCP-1 的分泌。实验结果表明VDR 的激活减少了巨噬细胞对肾小球、肾小管上皮细胞及足细胞的浸润，细胞凋亡和EMC 沉积，对肾脏有局部的抗感染作用。

3.3 保护足细胞糖尿病肾病早期重要的分子病理特征之一是肾小球足细胞损伤［19］，足细胞相关蛋白nephrin 和podocin 表达异常是足细胞损伤的特征性标志。有研究［20］表明高糖可启动足细胞凋亡，并诱导其脱落，减少肾小球内足细胞数目，促进糖尿病肾病的发生与发展。Kuhlmann 等［21］报道在接受肾大部切除术的小鼠，补充维生素D 可改善肾小球硬化，减轻足细胞增大，从而减少蛋白尿。国内学者［22］通过研究，指出糖尿病肾病大鼠肾组织足细胞裂孔隔膜蛋白Nephrin 和Podocin 蛋白表达均明显下降，足细胞上述病理变化经过活性维生素D 干预后可显著改善，使蛋白尿降低。这些结果表明活性维生素D 可显著抑制糖尿病肾病大鼠足细胞损伤，为活性维生素D 防治早期糖尿病肾病足细胞损伤提供了实验理论依据。

3.4 抑制肾素-血管紧张素系统糖尿病肾病早期的高滤过状态导致局部肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem，RAS)兴奋，使肾小管细胞和肾系膜细胞肾素和血管紧张素原的产生增加，继而使局部血管紧张素II 增加，是导致糖尿病肾病的关键因素。血管紧张素II 可以扩张肾脏入球小动脉，收缩出球小动脉，导致肾小球毛细血管高滤过和囊内压升高，损伤滤过膜。同时血管紧张素II 本身能诱导许多前纤维蛋白生长因子、前炎症因子、趋化因子、细胞因子的生成，共同促进糖尿病肾病的发生与发展。

活性维生素D 是RAS 系统的负性调节剂，因此可以通过抑制RAS 而阻止糖尿病肾病肾脏损害。在转基因小鼠模型中剔除近球细胞上的VDR，肾素水平增高，表明1，25(OH)2D3可以调节肾素的表达。维生素D 通过阻断肾素基因启动子上的cAMP 反应原件而抑制肾素基因的转录，使肾素、血管紧张素Ⅱ的水平降低［23］。

RAS 系统与1，25(OH)2D3的相互作用不仅表现在活性维生素D3 对肾素的影响，对醛固酮亦有影响。醛固酮也是RAS系统的组成部分，因为醛固酮起作用的盐皮质激素和VDR 同属于一个核受体超家族，已有实验［24］提示醛固酮能通过ERK 信号转导途径加强1，25(OH)2D3的效应，但两者相互作用的具体因子尚未发现。在实验性糖尿病模型中使用维生素D 类似物防止RAS 激活，比通过增加目前所使用的RAS 抑制剂对治疗更有益［25］。

随着对糖尿病肾病的研究深入，临床逐渐认识维生素D 在糖尿病肾病的发生发展中的作用。维生素D 可能通过改善胰岛素敏感性、抑制炎症反应、保护足细胞、抑制肾素-血管紧张素系统等途径保护肾脏功能，从而延缓糖尿病肾病的发展，然而其确切的机制和治疗效果尚待更多研究进行探讨和证实。

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