顺铂缓释剂瘤体内植入联合紫杉醇一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

高 馨，谢鸿寿，张明军，刘 蕾，周 丽

(淮南东方医院集团肿瘤医院，安徽淮南 232000)

原发性肺癌发病率逐年增高，非小细胞肺癌(NSCLC)是其中最常见的病理类型，占全部病例的80% ～85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等亚型［1］。临床上，大多数非小细胞肺癌患者发现时已属晚期，就诊时有手术指征的不足30%［2］。以铂类为基础的两药联合化疗是晚期非小细胞肺癌一线全身治疗的重要手段［3－4］。如何提高晚期NSCLC患者疗效，减少化疗相关副作用一直是国内外研究热点。近年来，有关药物缓释技术和新剂型研究逐渐深入，研发出一系列缓释化疗药物植入剂，既往研究发现，此类药物植入肿瘤后，直接在细胞外组织液中缓慢释放，组织液中的药物浓度高，作用时间延长，较传统静脉化疗有优势。其中，顺铂缓释植入剂获得国家批准，用于临床治疗。

我科于2011年3月—2014年3月，观察顺铂缓释植入剂联合紫杉醇一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2011年3月—2014年3月我科收治初诊初治的晚期非小细胞肺癌32例，均经细胞学和(或)病理学确诊。其中男23例，女9例;年龄45～70岁，中位年龄58岁，Ⅲb期患者27例，Ⅳ期患者5例，卡氏评分70分以上;其中鳞癌18例，腺癌12例，腺鳞癌2例。所有患者治疗前均行胸、腹部、头颅CT扫描，有脑转移或脑膜转移者排除在外。

1.2 治疗方法 患者使用紫杉醇前1 d均给予地塞米松预处理，治疗当天予以西咪替丁400 mg静脉滴注，格拉司琼3 mg静脉滴注，紫杉醇75 mg·m－2静脉滴入第1、8天，治疗第2天行CT引导下顺铂缓释植入剂60 mg·m－2瘤体内一次性植入，28 d为1个周期。

顺铂缓释剂植入方法:在螺旋CT引导下穿刺，确认穿刺针定位在瘤体内后，拔出穿持针芯后，快速植入顺铂缓释剂，根据瘤体大小，分多点穿刺植药，植入总剂量60 mg·m－2。患者植药后卧床休息6 h，密切监测呼吸血压心率，观察有无胸闷、气喘、咯血、呼吸困难等症状。术后常规予以止血、抗炎对症处理3～5 d。

每2个治疗周期后复查影像学评价近期疗效，如靶病灶肿块缩小至＜1 cm后放弃植入剂治疗，转入同等剂量静脉给药，直至疾病进展，持续有效者最多可接受6个周期的化疗。所有患者开始治疗后每周复查血常规、肝肾功能，计算肌酐清除率。

1.3 疗效及毒性评价 参照实体瘤近期客观缓解疗效评价RECIST 1.1标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR计算总有效率(RR)。无进展生存期(PFS)为第一次化疗开始至病情进展时间。按CTCAE4.0标准评价细胞毒药物化疗的不良反应。采用描述性统计学方法统计总有效率、无进展生存时间和不良反应发生率。

2 结果

2.1 疗效 本研究治疗患者32例，总有效率为40.6%(13/32)，其中 CR 9.4%(3/32)，PR 31.3%(10/32)，中位PFS为8.3个月，1年生存率68%。8例患者因肺部肿瘤缩小至不足1 cm无法穿刺改为静脉化疗，所有患者共完成128个周期化疗，14例患者经过6个周期治疗获得疾病控制，改为维持治疗或停药观察。

2.2 毒副反应 按CTCAE4.0标准，对患者治疗过程进行不良反应评估，主要毒副反应为骨髓抑制、脱发、肌肉酸痛、消化道反应、气胸等(见表1)。4例患者因粒细胞减少合并发热，经抗感染及对症处理后好转，5例患者出现轻度气胸，给予吸氧、平卧观察等处理后好转，无1例行胸腔闭式引流。9例患者患者穿刺术后出现痰中带血，经对症处理后好转。无1例患者出现肾功能损害。

3 讨论

含铂两药联合化疗是晚期非小细胞肺癌一线化疗标准方案，且顺铂是目前最常选择的治疗药物。但传统的静脉使用顺铂有消化道反应、肾毒性等副作用，使用时需水化、利尿等处理，且易诱导耐药，限制了一线化疗的疗效［5－6］。因此改变顺铂剂型和给药途径是近年来提高顺铂疗效的积极尝试，对临床提高非小细胞肺癌疗效可能有一定的帮助。

表1 顺铂缓释剂植入联合紫杉醇治疗晚期NSCLC不良反应/n(%)

目前已知顺铂进入细胞后，形成带正电荷的水合铂，使DNA发生扭转，从而破坏DNA的结构，抑制肿瘤细胞生长［7－8］。近年来，进一步研究发现，顺铂抗肿瘤活性不仅取决于局部药物浓度，而且与药物和肿瘤细胞接触时间有关［9－10］，其重要性远大于药物浓度的峰值［11］。植入用顺铂缓释剂为白色圆柱状颗粒，应用无药理活性的高分子骨架及膜层技术来阻止药物迅速溶出，以达到缓慢释放，增加药物与肿瘤细胞接触时间的效果。在给药途径上采用植入剂型，直接将缓释化疗粒子植入到肿瘤靶区内，在组织液的作用下，以较快速度突释形成冲击浓度，在浓度梯度的作用以渗透一扩散机制，形成较稳的缓释。缓释剂不仅提高了肿瘤区域内药物的浓度，且延长了药物局部作用时间［12－13］。有动物实验结果显示，瘤内给药肾脏铂浓度仅为全身给药时的0.45% ～14%，由于降低了药物在全身血液中的浓度，预期会降低毒副作用。

目前顺铂缓释植入剂临床治疗肺癌的研究较少，我们用顺铂缓释植入剂联合紫杉醇静脉给药一线治疗晚期非小细胞肺癌，总缓解率为40.6%(13/32)，中位PFS为8.3个月，1年生存率68%。与静脉给药相比，此方案的优势表现在骨髓抑制、消化道反应、肾功能损害等不良反应发生率和严重程度均较低。但由于缓释药物植入瘤体需CT引导下肺部占位穿刺，会出现注射部位疼痛、出血及气胸等不良反应。一方面需要严格把握用药剂量以及注射时间、部位，另一方面，需要根据瘤体大小，分多点穿刺植药，对穿刺医生的操作能力和经验有很高要求。本研究纳入观察的患者年龄较轻，一般状况评分较好，且其中肺部肿块＞5 cm的患者占70%，入组人群中鳞癌占56%，Ⅲb期患者占84%，可能是疗效较好的原因之一。气胸是治疗组特有的不良反应，所有患者植药后均嘱卧床休息6 h，密切监测呼吸、血压和心率，观察有无胸痛、咯血、气喘、呼吸困难等症状，所有纳入研究的患者中无1例因此提出研究或出现严重不良反应。

在本研究中纳入患者均为无法手术的进展期肺癌，由于给药主要集中在肺部靶病灶，所以观察到肺部靶病灶退缩明显，但对于合并广泛转移，如肝、骨、肾上腺等远处转移的患者难以达到预期效果。临床应用中发现顺铂缓释植入剂治疗对于缓解肺部大肿块导致的压迫、胸痛、阻塞性肺炎的症状缓解起效迅速且持久。

综上，本研究对顺铂缓释植入剂联合紫杉醇一线治疗晚期非小细胞肺癌做出初步探讨，在安全实现CT引导下肺穿刺的基础上，瘤体直接植入顺铂缓释剂能有效缓解肺部肿瘤所致局部症状，结果表明，该方案近期疗效较好，安全性可以接受，有一定的临床推广价值。

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