瞬时受体电位香草酸亚型1与代谢综合征

邱 晴(综述)，都 健(审校)

(中国医科大学附属第一医院内分泌科，沈阳111000)

代谢综合征(metabolism syndrome，MS)是目前普遍受到人们重视的一种疾病，它与一系列潜在的代谢异常有关。为减少和延缓MS的不良结局，应早期进行干预和治疗。瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1)是近年来最受关注的一种新型离子通道，TRPV1与MS各组分(如肥胖、血脂代谢紊乱、糖尿病或糖耐量异常、高血压、微量白蛋白尿、肥胖诱导的炎症反应)的发病机制密切相关。现就TRPV1与MS的研究进展进行综述。

1 TRPV1概述

MS中的各组分的异常会导致2型糖尿病的发展及患病率增加，治疗性干预MS的各组分可有效减轻并延缓2型糖尿病的发生、发展。为此，研究者不断寻求改善机体代谢状态的新化合物、受体通道或调节因子等。研究发现，瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)通道在肥胖和糖尿病等的发展中发挥重要作用［1］。TRP离子通道香草素受体亚家族 (TRP vanilloid related，TRPV)是研究最为广泛的TRP通道之一，属于TRP离子通道超家族，与多种生物学功能相关。这个家族的成员主要为阳离子渗透通道，其参与包括细胞增殖、基因转录以及细胞凋亡在内的过程。此外，TRP通道的表达与某些病理生理状态具有强相关性［1］。到目前为止，TRPV家族至少有6个亚型被发现，即TRPV1～6，TRPV1在结构上由6个跨膜蛋白组成，其中参与并调控其激活的功能区域位于第5、6个跨膜蛋白区间的一孔道内［1-2］。TRPV1广泛分布于哺乳动物的感觉神经纤维、胃肠道、肝脏以及膀胱等组织和器官，一些非神经组织(如血管内皮细胞、平滑肌细胞、炎性细胞、脂肪组织等)也有TRPV1的表达［2-5］。辣椒素、伤害性热刺激、H+、花生四烯酸的代谢产物、大麻受体激动剂等均可激活TRPV1。

2 TRPV1与MS

2.1 TRPV1与肥胖症 辣椒素呈单斜长方形片状无色结晶，是一种香草酰胺衍生物，为TRPV1的激动剂。Snitker等［6］报道，人体每日口服6 mg辣椒素是安全的。早餐食用红辣椒可显著降低后续午餐的能量摄入，并能有效地减少腹部脂肪，并改善肥胖患者的体质指数［7］。研究发现，辣椒素和其他 TRPV1激动剂是通过增加耗氧量和静息时的热量消耗以及控制食欲、改善脂肪重塑和积聚而防止肥胖［2-3］，机制可能为:辣椒素刺激支配口腔和胃肠道的传入神经，其产生的感官知觉可影响胃饱腹感，并减缓胃排空，进而反射性刺激交感神经，促进神经末梢乙酰胆碱和去甲肾上腺素的释放，介导棕脂肪组织的生热反应［1，7］。此外，辣椒素激活TRPV1后，受体通道开放，钙离子大量流入，并下调细胞内肥胖相关因子的表达，进而对脂肪细胞的数量、体积及分化产生抑制［8］。也有报道发现，TRPV1激动剂能刺激3T3-L1-前脂肪细胞中的钙离子内流，并呈剂量依赖性，低剂量即可抑制脂肪的积聚，刺激TRPV1基因在3T3-L1-前脂肪细胞中的表达［9］。Motter和 Ahern［10］的实验发现，给予低脂饮食(脂肪含量为4.5%)后，野生小鼠和TRPV1基因缺失小鼠可增加等量的体脂重量;给予高脂饮食(脂肪含量为11%)后，与野生小鼠相比，TRPV1基因缺失小鼠增加更少的体脂重量;喂养44周后，野生小鼠和TRPV1基因缺失小鼠的平均体质量分别为51 g和34 g，这两组小鼠消耗的能量与吸收的油脂量基本相等，但TRPV1缺失小鼠表现出显著的产热能力，因而TRPV1基因缺失小鼠能抵抗饮食诱导的体质量增加及肥胖。研究发现，降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)主要产生于TRPV1表达的阳性神经元，TRPV1能触发受神经支配的脂肪组织神经末梢释放CGRP，而循环中长期持续升高的CGRP可导致胰岛素抵抗及肥胖的不良结局;选择性破坏TRPV1基因，如损伤TRPV1表达阳性的感觉神经、香草酸类所致的TRPV1脱敏或使用TRPV1受体拮抗剂等均可降低体质指数，并能预防肥胖的发展［11］。今后，还需要进一步探索TRPV1对肥胖发生、发展的影响及作用。

2.2 TRPV1与血脂紊乱 TRPV1受体激动剂辣椒素可促进体内脂肪氧化、减少脂肪沉积、降低血中三酰甘油的水平［1］。孟立科等［12］发现，用添加不同剂量辣椒素的高脂饲料喂养豚鼠14周后，其肝脏三酰甘油及总胆固醇的水平均有不同程度地下降。辣椒素能显著降低实验性高脂血症豚鼠肝脏三酰甘油及总胆固醇的水平，对肝脏具有保护作用。体外研究表明，TRPV1在肝脏及肝细胞中表达，膳食辣椒素活化TRPV1受体通道后，可增加肝细胞中解偶联蛋白2的表达，导致肝脏β氧化作用加强，进而调节脂代谢，降低野生小鼠肝脏中三酰甘油的水平，而TRPV1基因敲除小鼠对血脂调节则无影响［13］。解偶联蛋白2是位于线粒体内膜的载体蛋白，其在肝脏的脂质代谢、线粒体的生物能量学、氧化应激及细胞凋亡中起重要作用［14］。解偶联蛋白2可以使脂肪酸易位，进而防止其在线粒体基质中堆积［15-16］。相反，如果解偶联蛋白2缺乏，那么脂肪酸的有效降解、转化及重新分布将受到干扰，进而削弱外周脂肪分解及肝脏对脂肪的利用［17］。综上分析，辣椒素对脂代谢的调节作用可能与TRPV1的表达相关。关于TRPV1的表达对血脂代谢的调节作用及机制，目前国内外相关报道较少，还有待深入研究。

2.3 TRPV1与胰岛素抵抗及糖尿病 陈健等［18］发现，给予胰岛素抵抗模型小鼠膳食辣椒素后，辣椒素可上调脂肪组织TRPV1和葡萄糖转运子4(glucose transporter type 4，GLU-4)的表达。膳食辣椒素可改善血糖、胰岛素和胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的水平。TRPV1与GLP-1间存在相互作用，其能够防止高脂饮食诱导的小鼠体质量和空腹血糖升高、葡萄糖耐量异常、血浆胰岛素水平升高及胰岛素敏感性下降等胰岛素抵抗表现［18］。Wang等［19］研究证实，日常摄取一定量的辣椒素能促进肠道细胞及组织中TRPV1介导的GLP-1分泌，改善野生小鼠的葡萄糖耐量、增加胰岛素分泌、降低血糖水平并增加血浆GLP-1的水平;但在TRPV1基因敲除小鼠中，其未明显改善胰岛素的分泌及葡萄糖代谢。综上，激活TRPV1通道介导GLP-1分泌这一途径有助于对糖尿病的干预及治疗。TRPV1的敏化作用与胰岛素的释放具有相似性，它们都受磷酸化蛋白激酶C-腺苷环磷酸信号通路的调制，因此可以耦合调节胰岛素的分泌和TRPV1的活化。对于有β细胞残存的2型糖尿病患者，TRPV1有望成为一种新的治疗靶向［20］。

2.4 TRPV1与高血压及微量蛋白尿 研究证实，TRPV1的表达与激活不仅参与血脂调节和血糖代谢，其对全身血管内皮功能也具有保护作用，并参与血压的调控［21］。TRPV1主要表达于感觉神经元，其神经纤维末梢支配着心血管系统包括心脏和全身血管，TRPV1的激活触发内质网内Ca2+释放，使神经纤维末梢产生更多的CGRP，其通过增加前列环素的释放，参与外周血管舒缩功能的调节，产生降压效应［22］。Yang等［23］发现，长期慢性刺激TRPV1受体通道可促进蛋白激酶A和一氧化氮合酶磷酸化增加，从而促进内皮细胞的合成、释放，明显提高大鼠内皮细胞功能，调节血压。在给予辣椒素喂养后，可增加高盐喂食的Dahl盐敏感小鼠的尿钠浓度，证实TRPV1可能通过参与肾脏水钠代谢的调节而稳定血压［24］。

微量白蛋白尿是全身血管内皮细胞受损的重要标志，其受代谢(高血压、血脂紊乱及糖代谢异常等)和肾脏血流动力学的影响。微量白蛋白尿与高血糖、高血压、肥胖及血脂紊乱等的关系密切［25］。实验发现，TRPV1功能受损时可影响肾脏血流动力学，加重肾脏损伤［23］。应长江等［26］将30只清洁级雄性SD大鼠随机分为正常对照组、糖尿病肾病组及辣椒素组，每日监测大鼠的血糖和糖化血红蛋白，8周后检测尿微量白蛋白的变化，观察大鼠肾组织病理变化，检测大鼠肾组织中的细胞凋亡率。结果发现，小剂量辣椒素腹腔注射能明显降低糖尿病肾病大鼠的血糖和糖化血红蛋白，降低尿微量白蛋白，改善肾组织的病理损伤，降低细胞凋亡率。辣椒素即TRPV1激动剂能改善大鼠糖尿病肾病，此作用与降低血糖、蛋白尿，减轻肾组织损伤和抑制细胞凋亡有关。

2.5 TRPV1与低度炎症状态 肥胖诱导的炎症反应促进肥胖相关代谢紊乱，如胰岛素抵抗、2型糖尿病、脂肪肝及心血管疾病等的发生、发展。在肥胖及糖尿病患者中，炎性脂肪细胞因子(如肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1)是上调的，而脂联素是下调的［27-28］。辣椒素能抑制炎性脂肪细胞因子的表达(肿瘤坏死因子α)及脂肪组织中相应蛋白质的释放(白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白1)，提高脂联素的水平［29］。辣椒素治疗也能减轻肝脂肪变性，增强脂肪组织及肝脏中脂肪酸的氧化作用，并上调过氧化物酶体增殖物激活受体α，其是调节糖脂代谢的关键因子［28］。辣椒素能抑制巨噬细胞反应，而巨噬细胞浸润是脂肪组织炎症反应的重要组成部分［29］。Razavi等［30］报道，TRPV1表达阳性的感觉神经元可控制胰岛炎症，并改善胰岛素抵抗。激活的TRPV1受体可通过直接调节β细胞的分泌或间接地调节感觉神经作用进而影响胰岛素分泌。

综上，激活的TRPV1能通过减少炎症反应而对机体产生有益的影响，辣椒素作为膳食添加剂不仅可以改善肥胖引起的炎症，也可以调节肥胖引起的代谢紊乱。

3 小结

TRPV1的高表达或激活可影响MS各组分的发生、发展，其可能成为治疗MS的一个新靶点。但由于TRPV1在体内分布广泛，并参与众多的生理和病理过程，以TRPV1为靶点的药物可能会出现治疗外的不良反应，同时也缺乏TRPV1在人体作用机制的研究。因此，TRPV1对MS各组分的调控机制以及其靶向性和特异性药物的应用还有待深入研究。

［1］Zsombok A.Vanilloid receptors-do they have a role in whole body metabolism tions?Evidence from TRPV1［J］.J Diabetes Complica-，2013，27(3):287-292.

［2］Alawi K，Keeble J.The paradoxical role of the transient receptor potential vanilloid 1 receptor in inflammation［J］.Pharmacol Ther，2010，125(2):181-195.

［3］Luo XJ，Peng J，Li YJ.Recent advances in the study on capsaicinoids and capsinoids［J］.Eur J Pharmacol，2011，650(1):1-7.

［4］Peng J，Li YJ.The vanilloid receptor TRPV1:role in cardiovascular and gastrointestinal protection［J］.Eur J Pharmacol，2010，627(1-3):1-7.

［5］Baylie RL，Brayden JE.TRPV channels and vascular function［J］.Acta Physiol(Oxf)，2011，203(1):99-116.

［6］Snitker S，Fujishima Y，Shen H，et al.Effects of novel capsinoid treatment on fatness and energy metabolism in humans:possible pharmacogenetic implications［J］.Am J Clin Nutr，2009，89(1):45-50.

［7］Ahern GP.Transient receptor potential channels and energy homeostasis［J］.Trends Endocrinol Metab，2013，430(1):554-559.

［8］郑龙辉，陆红佳，刘雄.辣椒素生理功能研究进展［J］.食品科学，2011，32(3):262-265.

［9］Baboota RK，Singh DP，Sarma SM，et al.Capsaicin induces ″Brite″phenotype in differentiating 3T3-L1 preadipocytes［J］.ploS One，2014，9(7):e103093.

［10］Motter AL，Ahern GP.TRPV1-null mice are protected from dietinduced obesity［J］.FEBS Lett，2008，582(15):2257-2262.

［11］Suri A，Szallasi A.The emerging role of TRPV1 in diabetes and obesity［J］.Trends Pharmacol Sci，2008，29(1):29-36.

［12］孟立科，杨思远，刘琳，等.辣椒素对高脂血症豚鼠肝脏胆固醇和甘油三酯的影响［J］.中国生化药物杂志，2012，33(4):417-419.

［13］Li L，Chen J，Ni Y，et al.TRPV1 activation prevents nonalcoholic fatty liver through UCP2 upregulation in mice［J］.Pflugers Arch，2012，463(5):727-732.

［14］Baffy G.Uncoupling protein-2 and non-alcoholic fatty liver disease［J］.Front Biosci，2005，10:2082-2096.

［15］Palmieri F.The mitochondrial transporter family(SLC25):physiological and pathological implications［J］.Pflugers Arch，2004，447(5):689-709.

［16］Schrauwen P，Hesselink M.UCP2 and UCP3 in muscle controlling body metabolism［J］.J Exp Biol，2002，205(Pt 15):2275-2285.

［17］Sheets AR，Fülöp P，Derdák Z，et al.Uncoupling protein-2 modulates the lipid metabolic response to fasting in mice［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，294(4):G1017-1024.

［18］陈健，王沛坚，马丽群，等.膳食辣椒素防止高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗［J］.第三军医大学学报，2013，35(7):585-588.

［19］Wang P，Yan Z，Zhong J，et al.Transient receptor potential vanilloid 1 activation enhances gut glucagon-like peptide-1 secretion and improves glucose homeostasis［J］.Diabetes，2012，61(8):2155-2165.

［20］Waluk DP，Vielfort K，Derakhshan S，et al.N-Acyl taurines trigger insulin secretion by increasing calcium flux in pancreatic betacells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，430(1):54-59.

［21］陆永光，李浪.瞬时受体电位香草酸亚型1与高血压关系的研究进展［J］.中华高血压杂志，2010，18(12):1131-1134.

［22］Huang W，Wang H，Galligan JJ，et al.Transient receptor potentail vanilloid subtype 1 channel mediated neuropeptide secretion and depressor effects:role of endoplasmic reticulum associated Ca2+release receptors in rat dorsal root ganglion neurons［J］.J Hypertens，2008，26(10):1966-1975.

［23］Yang D，Luo Z，Ma S，et al.Activation of TRPV 1 by dietary capsaicin improves endothelium-dependent vasorelaxation and prevents hypertension［J］.Cell Metab，2010，12(2):130-141.

［24］于新宇.瞬时受体电位香草酸亚型1在心血管系统中的调节作用［J］.心血管病学进展，2012，33(2):282-285.

［25］霍丽，宁光，李小英，等.微量白蛋白尿与代谢综合征各组分相关性研究［J］.世界临床药物，2011，32(5):275-279.

［26］应长江，周晓燕，李伟，等.辣椒素对大鼠糖尿病肾病的影响及其作用机制［J］.中国老年学杂志，2012，32(17):3707-3709.

［27］Xu H，Barnes GT，Yang Q，et al.Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance［J］.J Clin Invest，2003，112(12):1821-1830.

［28］Kang JH，Goto T，Han IS，et al.Dietary capsaicin reduces obesityinduced insulin resistance and hepatic steatosis in obese mice fed a high-fat diet［J］.Obesity(Silver Spring)，2010，18(4):780-787.

［29］Kang JH，Kim CS，Han IS，et al.Capsaicin，a spicy component of hot peppers，modulates adipokine gene expression and protein release from obese-mouse adipose tissues and isolated adipocytes，and suppresses the inflammatory responses of adipose tissue macrophages［J］.FEBS Lett，2007，581(23):4389-4396.

［30］Razavi R，Chan Y，Afifiyan FN，et al.TRPV1+sensory neurons control β cell stress and islet inflammation in autoimmune diabetes［J］.Cell，2006，127(6):1123-1135.