生物可降解镁合金支架研究现状和进展

韩欣宇(综述)，杨　魏(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

生物可降解镁合金支架研究现状和进展

韩欣宇△(综述)，杨魏※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

1878年,由Edward医师首次将镁缝线应用于临床，并取得成功；20世纪后期，镁作为生物可降解的材料被用于临床患者血管吻合和动脉瘤的治疗[1]。目前生物可降解冠状动脉支架的应用促进了冠状动脉血管内皮的愈合、降低了晚期血栓的形成及晚期支架内再狭窄,其完成使命后会在一定时期内逐渐降解[2]。生物可降解支架这一特性使其迅速成为近年来新型支架的研究焦点，作为药物洗脱支架的替代品有着良好的应用前景。现就生物可降解镁合金支架的研究新进展予以综述。

1永久性冠状动脉支架存在的缺陷

目前的冠状动脉支架是以耐腐蚀金属为材料制成的永久性支架，如金属裸支架与药物涂层支架，主要是镍钛合金和钴铬合金制成的316 L不锈钢支架[3]。然而，永久性金属支架具有其自身的不足，限制了其广泛的临床应用；其缺陷包括长期存留血管内导致的血管内皮功能障碍、再内皮化延迟、晚期血栓形成、长期慢性炎症的局部反应及支架与血管之间的贴壁不良等[4]。近些年，药物洗脱支架的出现使支架内再狭窄率降到10%以下[5]，但仍是临床介入医师所面临的重大问题。

2生物可降解支架的特性及分类

支架植入术的主要作用是提供支撑作用且需要持续6～12个月，而一般在经皮血管成形术中和术后24 h内会出现血管急性闭塞,而再狭窄高峰大多发生在术后第3个月,6个月以后则很少发生；在此期间，来实现动脉重构和愈合，而此后就没有必要长期存留在体内，理想的支架应该是完成使命后就自动降解消失[6]。可降解支架的材料应至少具有以下特点：必须具有良好的生物相容性，材料的降解产物也必须具有良好的生物相容性，在被完全吸收之前该材料必须保留在病变处数月[3]；支架的降解产物必须对机体无害，且既能在一定时间内为血管提供必要的支撑，同时又可以避免金属支架因长期存留对机体造成的一系列并发症；可以携带必要的药物及外源性基因来应用于病变处血管，此方法已经成为防治支架内再狭窄的新策略[4]。基于这些要求，以镁为基础的可降解合金成为生物支架的首选材料。目前研究较多的生物可降解支架有生物可降解聚合物材料支架(包括聚乙二醇酸/聚乳酸、聚左旋乳酸、聚羟基戊酯等)和生物可降解金属材料支架(如生物可降解镁合金支架和生物可降解铁支架)[7]。

3生物可降解支架潜在的益处

生物可降解支架只需要暂时的血管支架支撑作用，然而血运重构的性能如同金属药物洗脱支架，可在体内自然吸收[8]。生物可降解支架潜在益处有：在部分患者体内，血管自然的生理舒缩功能得以恢复；血管得以重构及组织适应；消除血管慢性刺激源和慢性炎症源；可避免目前尚存的由于体内遗留金属的麻烦；可能减少长期使用双重抗血小板治疗的需要；体内没有对再手术造成影响的永久植入物，尤其对年轻患者而言；多层螺旋或核磁共振血管成形无创性血管影像检查无“晕状伪影”[9]。

4生物可降解镁合金支架的分类及优势

目前研究中的可降解镁合金支架有：AE21(2%铝，1%稀土元素)、AM60(6%铝，0.3%锰)、WE43 (4%钇，0.6%锆，3.4%稀有金属)、铼钇镁合金支架 (5.2%～9.9%铼，3.7%～5.5%钇)、镁锌锂合金支架等[10]。镁同时也是人体必需微量元素之一，人体细胞内镁离子的含量仅次于钾离子[7]，其也被视为一个非致癌金属元素，且镁合金表面带有负电荷，具有低血栓源性和良好的生物相容性[11]。此外，镁还具有降低支架内急性血栓形成、抗心律失常、抑制内皮素缩血管反应等作用[12]。而锌也是人体必需的微量元素之一，与多种酶、核酸、蛋白质的合成相关，在人体的体内平衡、免疫反应、细胞凋亡和老化等过程中均起着重要的作用[13]。因此，镁合金支架已成为近些年来支架材料研究的新方向。

5生物可降解支架的早期研究

早期Stack等[14]自主研发了生物可降解支架,该支架为自膨胀式聚左旋乳酸支架,并发现在植入动物血管内以后局部可形成少量血栓，同时可引起局部炎症反应及内膜增生。Tamai等[15]率先报道了将聚左旋乳酸制成的自膨胀式生物可降解支架植入人体内的试验研究,结果表明，支架在植入后的3个月内保持持续的扩张状态,但同时伴有管腔面积的减小。多数可降解支架存在支撑力弱、径向回缩率高、顺应性差等缺点而不能满足临床需要。此外，该类支架存在较显著的炎症反应，且在人体内降解后的产物会损伤局部血管壁，这些均限制了该类支架成为传统永久性支架的可替代品[16]。

5.1第一代生物可降解镁合金支架第一代生物可降解镁合金支架是由含93%的镁和含7%的稀有金属元素组成的WE43合金制成；是由激光雕刻的管型球囊膨胀式非药物涂层支架[17]。镁合金可降解支架的机械特性类似于不锈钢金属支架，具有低弹性回缩(<8%)、高爆破压和支架膨胀后最小程度回缩的性能(<5%)[18]。在猪的冠状动脉模型中，该支架组织学评估显示，所有分析的动脉支架都得到完全膨胀，并且不存在支架边缘内膜的过度增生和管腔内血栓的形成[19]。Waksman[16]将镁合金支架和不锈钢支架分别随机植入到乳猪的冠状动脉内，与不锈钢支架组相比支架植入3个月镁合金支架植入段内膜组织的增生显著降低。然而，与不锈钢支架组相比内膜增生的降低并没有带来血管腔的再扩大和全程支架段管腔的进一步减小，这是由于植入支架的不完全膨胀、早期或晚期支架的弹性回缩或是综合以上所有原因引起的；虽然，在不锈钢支架治疗组支架段纤维蛋白沉积和炎症反应程度较镁合金可降解支架治疗组有轻度的增高，但差异无统计学意义；第一代生物可降解镁合金支架大部分在植入60 d内被降解成无机离子[19]。根据前瞻性、多中心、非随机的临床试验评估第一代生物可降解镁合金支架时，没有出现死亡、心肌梗死或支架血栓的形成[17]。然而，长期支架的开放率比预期的要低。支架内晚期管腔丢失在(1.08±0.49) mm[18]。血管外弹力膜面积减少(占晚期管腔丢失的42%)、支架内管腔面积减少(占晚期管腔丢失的18%)和内膜增生导致的管腔面积减少(占晚期管腔丢失的40%)联合影响着晚期管腔丢失[20]。因此，由支架降解带来的支架早期径向力的改变和随后血管弹性回缩主要机制(占晚期管腔丢失的60%)引起的支架内再狭窄比预期的更快；支架植入后4个月，缺血所诱导的靶病变血管重构率为23.8%，1年后所有靶病变的血管重构率为45%[18，20-22]。

5.2生物可降解紫杉醇药物涂层金属支架(the paclitaxel-eluting absorbable metal scaffold,DREAMS)DREAMS是精制的6-顶点3-圆环设计，是由更慢降解的WE43合金制成的球囊膨胀式支架，比第一代生物可降解镁合金支架具有更高爆破压的机械性能；在猪的冠状动脉模型中，与第一代生物可降解镁合金支架相比支架梁边缘优先内皮化，方形设计减慢支架的吸收过程，支架梁的厚度也由165 μm减少到120 μm，为减少内膜增生，DREAMS涂有1 μm的可降解聚合物，且聚合物涂层包含着抗增殖的紫杉醇药物 (0.07 μg/mm2)[23]。首次以人为基础的BIOSOLVE-Ⅰ(BIOTRONIKS公司发布的在新生的冠状动脉内第一代药物洗脱可吸收的金属支架安全性和临床性能的实验研究)试验，在5个欧洲中心将第一代镁基合金的药物涂层可降解支架植入到46例患者的47处病变部位，评估其安全性和机械性能，所有支架均被成功植入；与第一代非药物涂层生物可降解镁合金支架引起的支架内晚期管腔丢失(1.08±0.49)mm相比，DREAMS带来的支架内晚期管腔丢失在6个月(0.65±0.5) mm 和12个月(0.52±0.39) mm是减少的；但DREAMS引起的晚期管腔丢失仍然不能与目前所得到药物涂层可降解支架最好的结果相比；在此项试验中，仅仅从7例患者得到的一系列光学相干成像术数据来评估5791个支架梁，在随访6个月时97.2% (95%CI96.7～97.6)的支架梁消失，在12个月时99.8% (95%CI99.6～99.9)的支架梁消失，仅可见0.1%不完全膨胀的支架梁和0.1%晚期获得的不完全膨胀的支架梁[24]。

5.3生物可降解依维莫司药物涂层金属支架依维莫司药物涂层可降解金属支架是6-顶点2-圆环设计进一步改良后WE43合金制成的生物可降解依维莫司药物涂层金属支架；其支架梁的厚度为150 μm，并且支架两端具有降解和吸收更慢且不透X射线的标记；另外，远端标记可使支架植入和必要时支架后扩张更精确；为进一步降低内膜增生，生物可降解依维莫司药物涂层金属支架涂有众所周知比紫杉醇更具有抗增殖潜力的含1.4 μg/mm2依维莫司可降解聚乳酸的聚合物(7 μm)[25-27]。生物可降解依维莫司药物涂层金属支架已完成临床前评估和目前正在进行的BIOSOLVE-Ⅱ实验评估。

6小结

生物可降解支架将引领医疗工作者进入一个治疗冠状动脉病变的新时代，其提供短暂的支撑而后逐渐降解消失，从而获得血管壁生理及舒缩功能的恢复。镁合金因为具有高径向力和低血栓源性的电生化特性而优于大部分以往的金属植入物，因此具有很大的应用潜力。DREAMS的研究证据显示其弥补了非药物第一代生物可降解镁合金支架的缺点，而生物可降解依维莫司药物涂层金属支架已完成临床前的评估和一系列药物涂层金属支架有关安全性和有效性方面可能完成的实验数据，BIOSOLVE-Ⅱ实验将验证这一技术的真实潜力。因此，以镁合金作为支架平台将是未来防治支架内再狭窄的新方向。

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摘要：药物涂层支架的引入减少了支架内再狭窄的风险，同时增宽了经皮冠状动脉介入治疗的适应证。然而，它能够诱导超敏反应，干扰内皮化和血管愈合的过程而导致晚期永久性支架持续性或获得性支架膨胀不良，而延迟内皮化和支架的膨胀不良可能导致晚期和极晚期支架内血栓的形成。生物可降解支架的出现克服了这些限制，提供短暂的支撑后逐渐消失。该文就目前生物可降解镁合金支架研究的新进展、其临床应用及未来的前景予以综述。

关键词：镁合金支架；可降解；冠状动脉支架；再狭窄

Biodegradable Magnesium-alloy Stent：Current Situation and View in Clinical ResearchHANXin-yu,YANGWei. (DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:The introduction of metallic drug-eluting stents has reduced the risk of restenosis and widened the indications of percutaneous coronary intervention in treatment of coronary artery disease.However,this medical device can induce hypersensitive reaction that interferes with the endothelialization and healing process resulting in late persistent or acquired malapposition of the permanent metallic implant.Delayed endotheliaization and malapposition may lead to late and very late stent thrombosis.Bioresorbable scaffolds (BRS) have been introduced to potentially overcome these limitations,as they provide temporary scaffolding and then disappear.Here is to make a review of the new developments in magnesium BRS technology,to describe its clinical application and to discuss the future prospects of this innovative therapy.

Key words:Magnesium alloy stents； Bioresorbable； Drug-eluting stent； Restenosis

收稿日期：2014-05-29修回日期：2014-09-30编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81271676)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.008

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0981-03