槐耳及其复方制剂槐杞黄颗粒的研究进展

张书琳(综述)，崔岚巍(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿内科，哈尔滨 150001)



槐耳及其复方制剂槐杞黄颗粒的研究进展

张书琳△(综述)，崔岚巍※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一临床医学院儿内科，哈尔滨 150001)

摘要：槐耳生长于槐树、洋槐及青檀等树上，为多孔菌科真菌槐菌栓的子实体，其菌盖半圆形，呈耳状，生长于古中国槐上，故古称“槐耳”。近年来研究发现，槐耳具有抗肿瘤及免疫调节等功效，其与枸杞子、黄精等配伍后可得到真菌类新药-槐杞黄颗粒，其更大程度的增强了机体的免疫调节功能。该文将对槐耳及其复方制剂槐杞黄颗粒近年来的研究进展予以综述。

关键词：槐耳;槐杞黄颗粒;抗肿瘤;免疫调节

槐杞黄颗粒是一种真菌类新药，由槐耳菌质、枸杞子、黄精等组成，其中槐耳菌质经热水抽提后，得到的槐耳清膏中含有丰富的有机成分和10多种矿物质元素。槐耳的主要活性成分是槐耳多糖蛋白，其是由6个单糖结合18种氨基酸组成的结合蛋白[1]，为活性很高的生物反应调节剂。现代中医药研究发现，枸杞子的主要活性成分为枸杞多糖，其具有增强免疫力以及提高抗氧化的功效[2]。

1抗肿瘤

1.1抑制肿瘤血管生成肿瘤细胞在生长过程中能分泌多种刺激血管内皮细胞生长的细胞因子，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是现阶段已知的作用最强的促进血管内皮细胞生长的细胞因子，其可诱导肿瘤血管形成，增加血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统，支持肿瘤的侵袭转移[3]。体外细胞培养试验表明：槐耳能抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖分化所构建的新生血管的形成，提示槐耳具有潜在的抑制血管生成的作用[4]。同时，在动物实验中还发现，槐耳能预防和抑制肝硬化形成[5]。利用槐耳清膏影响裸鼠皮下接种肝癌细胞形成肝癌的过程发现,槐耳清膏对肝癌有抑制作用，其通过影响血管内皮细胞的增殖能力，抑制其迁移能力、附壁能力及血管生成，从而抑制肝癌组织的血管生成，降低肝癌组织的微血管密度，从而发挥抑制肝癌生长的作用[6]。有学者采用酶联免疫吸附法和流式细胞术检测应用槐耳颗粒辅助治疗肝细胞癌术后的患者发现，槐耳通过下调肝细胞癌患者血清VEGF的表达水平、改善患者的免疫状态，降低肝细胞癌患者术后的转移复发率，提高患者的生存率，改善预后，为肝癌患者术后的综合治疗提供新途径[7]。

1.2诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡受细胞内一系列基因如p53、Bcl-2、cmyc等的网络式精细调控，其中诱导细胞凋亡的主要基因为Bcl-2家族基因，其按功能可分为两类，一类是促细胞凋亡的基因，如Bax、Bak等；另一类是抑制细胞凋亡的基因，如Bcl-2、Bcl-xL等。临床实践及细胞试验已证明，槐耳清膏能抑制多种肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡是其发挥作用的途径之一[8]。体外试验发现，槐耳清膏对人直肠癌HR8348细胞具有显著的抑制作用和凋亡诱导作用，其机制可能与上调p53基因的表达、提高Bak/Bcl-2、Bak/Bcl-xL的比值有关[9]。采用不同浓度的槐耳清膏与人胰腺癌细胞Panc-1共同培养，发现槐耳清膏能明显抑制Panc-1的生长，将细胞周期阻滞于G1期[10]。

1.3增敏化疗药物及逆转耐药临床实践证明，综合治疗在恶性肿瘤的治疗过程中发挥着重要作用，而化疗失败的主要原因是化疗过程中产生的多药耐药，克服肿瘤细胞耐药、提高化疗效果、应用多药耐药逆转剂成为重要治疗手段。乳腺癌患者普遍存在化疗药物耐药[11]。研究发现，槐耳清膏在乳腺癌的综合治疗中具有双效性，一方面具有抗肿瘤活性；另一方面可作为耐药逆转剂逆转MCF-7/A细胞的耐药性，其逆转机制可能是使耐药基因MDR-1(multi-drug resistant-1)表达水平下调[12]。体外研究发现，槐耳清膏具有细胞毒性，能逆转耐顺铂人肺腺癌细胞株A549DDP的耐药性，恢复其敏感性，从而增强顺铂的化疗效果[13]。槐耳清膏可使化疗患者的自然杀伤细胞的提高率明显高于对照组[14]；对于癌症术后患者，槐耳清膏可使Th1细胞相关细胞因子——干扰素(interferon,IFN)-γ和白细胞介素(interleukin,IL)-2的水平显著增高[15]。

2免疫调节功能

槐耳菌质可激活巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞，促进T淋巴细胞分裂、增殖、成熟及分化，调整Th/Ts比例，增强体液免疫，诱导和产生IFN-α及γ等细胞因子，进一步激活相关免疫细胞[16]。枸杞多糖通过以下两方面影响免疫调节功能：一方面增加人类外周血单核细胞中肿瘤坏死因子α和IL-2等细胞因子的表达，其基因水平和蛋白水平都与枸杞多糖呈剂量相关性[17]；另一方面枸杞多糖可刺激脾T细胞增殖，通过激活蛋白I和转录因子活化T细胞核因子，促进CD25的表达，诱导IFN-γ和IL-2的基因转录和蛋白表达而增强免疫作用[18]。

2.1肿瘤疾病对于胃癌术后同步放化疗的患者，槐耳清膏能有效改善患者的生存质量，增强其免疫功能[19]。槐耳清膏联合化疗治疗乳腺癌不仅可减轻血红蛋白及白细胞下降等不良反应，提高化疗疗效，还可提高乳腺癌患者免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、G、M的水平，改善机体的免疫功能[20-21]，提高患者生存质量，延长部分患者的生存时间。给予甲状腺癌术后颈淋巴结肿大患者槐耳进行辅助治疗发现，患者颈淋巴结不同程度的缩小或消失，并且改善了患者精神面貌及睡眠质量，增加了患者的食欲及体质量，提高了患者的生存质量。提示槐耳颗粒既具有抗肿瘤作用，又具有提高机体免疫力的功效[22]。对于胸部恶性肿瘤术后患者，槐耳颗粒不仅能抑制肿瘤细胞的生长，还能提高CD3、CD4及CD4/CD8的比值而改善细胞免疫功能[23]。

2.2呼吸道疾病临床试验证实，槐杞黄颗粒通过抗炎、抗过敏、改善微循环、增强免疫力、促进组织修复、减少呼吸道感染次数达到治疗小儿反复呼吸道感染的目的[24]。

Th1/Th2功能失衡及Th2细胞优势分化是导致哮喘发病的重要机制[25]。目前，抗炎和解痉是治疗支气管哮喘的主要方法，从免疫发病机制方面治疗支气管哮喘较为少见。槐杞黄颗粒通过纠正Th1/Th2的功能失衡而减轻支气管哮喘的相关症状[26]。槐杞黄颗粒作为临床辅助治疗儿童支气管哮喘的免疫调节药物，其通过不同的干预途径影响哮喘动物模型。测定Th1、Th2细胞因子的水平发现，槐杞黄颗粒辅助治疗可以抑制哮喘大鼠血清卵蛋白特异性IgE和IL-5的合成，促进IFN-γ合成，调节Th1/Th2平衡，从而发挥抗嗜酸性粒细胞性呼吸道炎症的作用[27]。

2.3肾脏疾病原发性肾病综合征(primary nephritic syndrome，PNS)和肾小球肾炎是儿童较为多发的免疫性疾病，多数研究认为其与Th1/Th2失衡及细胞因子网络紊乱有关[28-29]，目前其治疗离不开糖皮质激素[30]。长期服用激素，在抑制机体异常免疫的同时也损伤了正常免疫，降低了机体的防御力，增加了感染机会。槐杞黄颗粒具有调节免疫功能的作用，可减少PNS患儿的感染及复发，其可能通过下调患儿血清IL-8的致炎作用、对抗激素对IL-10的抑制作用、上调IL-10的抑炎作用、调节Th1/Th2平衡而增强PNS患儿的抗感染能力[31]。有研究还发现，CD4+CD25+Foxp3+T调节细胞(Foxp3+Treg细胞)可能参与了PNS的发病，而槐杞黄颗粒具有促进Th0分化为Foxp3+Treg细胞的作用，通过保持辅助性T细胞(CD4+T细胞)的数目、提升Foxp3+Treg细胞的数目而起到免疫调节作用[32]。槐杞黄颗粒对免疫功能具有双向调节作用，一方面使免疫功能低下者的免疫功能增强，另一方面槐杞黄颗粒通过提高Th1/Th2的比值稳定肥大细胞膜，产生抗体封闭作用，减少IgE的合成和分泌，达到抗过敏的目的[33]。动物实验证实，槐杞黄颗粒能减少阿霉素肾病模型大鼠24 h尿蛋白排泄量[34]，同时能较强的诱生内源性IFN-γ、IFN-α、IL-2等Th1细胞因子，纠正Th1/Th2极性改变，显著减少小鼠IgA肾病的尿蛋白，减轻肾小球系膜增生[35]，对治疗IgA肾病发挥重要作用。通过观察紫癜性肾炎患儿服用槐杞黄颗粒后外周血Treg细胞和Th17细胞及其相关因子IL-17的水平发现，患儿体内存在Treg细胞表达水平的降低及Th17细胞及IL-17水平的增高，槐杞黄能在一定程度上上调了Treg细胞的表达，同时下调Th17的细胞数和IL-17水平，减轻紫癜性肾炎患儿的血尿和蛋白尿[36]。

研究发现，影响蛋白滤过的主要屏障是肾小球上的足突裂孔隔膜[37]。有学者通过观察槐杞黄颗粒对阿霉素肾病大鼠肾组织中podpcin与nephrin基因及蛋白表达的影响发现，槐杞黄颗粒通过上调肾小球上裂孔隔膜podocin和nephrin的表达，维持足细胞裂孔隔膜的完整性，减轻肾小球滤过屏障的损伤，降低蛋白尿的漏出，从而起到保护肾脏的作用[37]。

3结语

目前槐耳及其复方制剂槐杞黄颗粒已在抗肿瘤及调节免疫功能方面得到较为广泛的关注及应用。现有的基础理论研究已为其抑制肿瘤、提高免疫功能提供了部分理论依据。随着实验研究的不断深入，尤其是细胞生物学及分子生物学技术的运用，槐耳及槐杞黄颗粒的作用机制会进一步被人们揭开。近年研究发现，槐杞黄颗粒对肾脏疾病的肾小球有修复作用[37-38]，但其减轻血尿、蛋白尿的作用机制尚有待近一步研究。

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Research Progress on Huai’er and Its Compound Preparation Huai-qi-huang Granule

ZHANGShu-lin,CUILan-wei.

(DepartmentofPediatrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Huai′er grows in Sophora japonica L,Locust and Pteroceltis tatarinowii trees,it is polyporaceae fungal fruiting fungus tied.The pileus of huai′er is arch,just as ear-shaped,and it is called Huai′er as it has been found growing in Sophora japonica which Chinese calls it ′huai tree′ in ancient China.In recent years,it has been found that huai′er has the effect of anti-tumor and immune regulation and so on.Huai-qi-huang granule is a new kind of fungi drugs,combined by huai′er,medlar and rhizoma polygonati,which can enhance the function of immune regulation to greater extent.Here is to make a review of the research progress on huai′er and its compound preparation huai-qi-huang granule in recent years.

Key words:Huai’er; Huai-qi-huang granule; Anti-tumor; Immune regulation

收稿日期：2013-10-28修回日期：2014-06-12编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.045

中图分类号：R282.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0114-03