支气管热成形术治疗难治性哮喘的应用进展

许　刚(综述)，邓辉胜(审校)

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)

支气管热成形术治疗难治性哮喘的应用进展

许刚△(综述)，邓辉胜※(审校)

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)

目前关于难治性哮喘的定义尚无统一标准。2008年，全球哮喘防治指南指出经过4级治疗方案，采用2种或2种以上药物仍未取得满意控制的哮喘定义为难治性哮喘[1]。2010年，我国发表了关于难治性哮喘诊断与处理专家共识，即难治性哮喘指采用吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂两种或更多控制药物规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[2]。使用常规药物可控制大部分哮喘患者的症状，但对难治性哮喘患者治疗效果较差。支气管热成形术通过高温消融增殖的平滑肌，降低收缩力，改善和控制哮喘发作时平滑肌的痉挛状态，从而缓解哮喘症状[3]。目前该项技术已在国外进行了大量前期研究，并且已批准其用于临床治疗。现就支气管热成形术的原理、方法、目前研究进展和安全性进行综述。

1支气管热成形术的理论依据

哮喘发展过程中由于炎性介质的刺激，气道平滑肌细胞增生、肥大，从而引起气道狭窄、重构，造成气道口径缩小，气流受限[4]。任何能引起哮喘发作的因素最终都导致气道平滑肌的收缩，从而引起气道狭窄甚至闭塞；在难治性哮喘中更为明显，气道平滑肌数量明显增加、肥大，并可浸润主支气管、细支气管甚至肺泡管，且对刺激的反应性较高，收缩力增强，加上气道炎性介质的各种刺激从而导致气道狭窄、气流受限以及产生哮喘的各种症状更为明显，且难以控制[5]。Mitzner[6]指出，气道平滑肌就像人的阑尾一样，并无重要生理作用，因此可通过某种方法减少平滑肌积聚，降低气道的收缩及狭窄程度，改善和控制哮喘症状。

2支气管热成形术的操作系统及治疗方法

Alair系统是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于治疗18岁以上难治性哮喘的操作系统，该系统由射频能量控制器、脚踏开关、一次性无菌导管(该导管远端有4个呈篮状且可导热的电极)组成，可以通过直径为 4.9～5.2 mm标准的支气管镜，通过支气管镜后，该篮状的电极可与直径为3～10 mm的气道壁密切接触；将导管的近端链接于控制器，通过控制器实现4个篮状电极的收缩，同时操作者可通过脚踏开关精确控制射频能量；治疗时将局部治疗温度控制于55～65 ℃，每一部位治疗时间持续10 s，从直径3 mm以上的气道由远至近逐一进行，避免重复或遗漏治疗，且双肺整个接受治疗时间需控制在30 min 以内[7]。整个治疗过程分为3个阶段，每个阶段相隔3周，首先治疗右肺下叶支气管，其次治疗左肺下叶支气管，最后治疗双上肺叶支气管，右肺中叶因易发生中叶综合征暂不纳入治疗范围[8]。

3支气管热成形术试验研究

3.1动物实验2004年，Asthmatx公司联合美国斯坦福大学、芝加哥大学等首次在11只健康犬模型中采用高温消融气道平滑肌，观察术后3年内气道病理生理改变和乙酰胆碱激发的反应性；结果显示，经过消融的气道内平滑肌数量明显减少甚至完全消失，而原有的上皮细胞、黏液腺细胞未见明显变化，同时气道对乙酰胆碱的反应性显著下降，随访治疗后的气道平滑肌未见再生，管腔狭窄、变形及塌陷[9]。2005年，Brown等[10-11]进一步观察上述治疗后犬的气道对不同剂量乙酰胆碱刺激的反应性，并使用高分辨率CT精确测量气道前后变化情况；结果显示，在治疗前乙酰胆碱的剂量与气道的反应曲线是一致的，但治疗后的2周和4周乙酰胆碱剂量曲线显著上升，气道反应性曲线上升缓慢，表明治疗后气道对乙酰胆碱刺激的反应性明显降低。

3.2临床试验2004年，Miller等[12]最先报道了关于支气管热成形术的人体试验，9例患者怀疑或证实为肺癌，计划行手术切除病变肺叶的非哮喘患者参与了该项试验；术前3周在拟切除肺叶进行支气管热成形术治疗，治疗后密切随访纤维支气管镜检查并观察局部治疗效果，术后按原计划进行肺叶切除并送病理学检查，结果与早期动物实验结果一致，气道平滑肌数量明显减少；同时患者均能耐受这项操作，这为哮喘患者进行进一步临床研究提供了理论基础和经验方法。Cox等[13]对16例轻至中度哮喘患者进行了支气管热成形术可行性和安全性的非随机化临床研究，受试者分别于术后12周、1年、2年进行评估；结果显示，术前引起第1秒用力呼气容积下降20%的乙酰胆碱激发浓度平均值为0.92 mg/mL，术后分别较前提高了4.75、5.45和3.40 mg/mL，12周以后呼吸峰值流速、哮喘未发作的天数及气道高反应性等均较前明显改善；治疗过程中不良反应包括咳嗽、呼吸困难、喘息、发热等，出现的平均时间为1.7 d，4.6 d后均基本缓解，绝大多数很轻微，说明患者对支气管热成形术有很好的耐受性，且在术后至少2年仍能明显降低气道高反应性。但该试验由于参与人数较少且缺乏临床对照，故是否对哮喘患者真正有效，需要更大规模的临床随机、对照试验来验证。2007年，Cox等[14]首先开展AIR(asthma intervention research)试验，该试验是一项用于哮喘患者公开的、随机的关于支气管热成形术治疗的临床对照试验，试验共纳入112例18～65岁长期吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂且第1秒用力呼气容积占预计值60%～85%的中至重度哮喘患者，将其随机分为支气管热成形术组和对照组，两组均接受相同剂量的药物治疗；在术后的第3、6、12个月时，两组同时停用长效β2受体激动剂，并继续单用糖皮质激素2周，观察哮喘发作的次数、晨起呼吸峰值流速、哮喘生活质量问卷调查、哮喘控制问卷、无症状天数和急救用药次数等指标；结果显示，支气管热成形术组和对照组相比哮喘发作频率明显降低，且呼吸峰值流速、哮喘生活质量问卷调查评分、哮喘控制问卷评分、无症状天数和急救用药次数均较对照组有明显改善，但两组的第1秒用力呼气容积、乙酰胆碱刺激反应差异无统计学意义。Thomson等[15]对纳入患者进行了长达5年的安全性随访调查，结果显示，支气管热成形术组在随后的2～5年中住院率、急性哮喘事件较前并没有提高，且用力肺活量和第1秒用力呼气容积在这5年中并无改变。2007年，Pavord等[16]随后开展RISA (research in severe asthma)试验，是第2项关于支气管热成形术的临床随机对照试验，共纳入了32例18～65岁需要长期吸入大剂量糖皮质激素(氟替卡松>750 μg/d)和长效β2受体激动剂(沙美特罗>100 mg/d)以及其他口服药物的重症持续性哮喘患者，随机分为支气管热成形术组和对照组；结果显示，在支气管热成形术治疗后的1年中，支气管热成形术组使用药物剂量较前明显减少，同时哮喘生活质量问卷调查评分和哮喘控制问卷评分明显提高。Pavord等[17]对纳入患者中的14例支气管热成形术组患者进行了5年随访，并进行安全性评估，结果显示，在随后的2～5年中，支气管热成形术组患者的住院率和急性哮喘发作事件均较治疗前明显降低，且肺功能并无恶化。2009年，Castro等[18]首次采用多中心、随机、双盲、对照试验来评价支气管热成形术的安全性和有效性，简称AIR2(asthma intervention research 2)试验，该试验共纳入288例18～65岁连续吸入糖皮质激素(倍氯米松>1000 μg/d)和长效β2受体激动剂(沙美特罗>100 mg/d)以及其他口服至少4周以上的药物，且哮喘生活质量问卷调查评分<6.25，第1秒用力呼气容积占预计值百分比>60%，引起第1秒用力呼气容积下降20%的乙酰胆碱激发浓度<8 mg/mL的重症哮喘患者，随机以 2∶1 分为支气管热成形术组和对照组，均在3周中进行3次相同的支气管镜操作，但对照组未行任何干预措施；治疗后3、6、9、12个月两组进行比较，结果显示，支气管热成形术组哮喘生活质量问卷调查评分较对照组显著改善，且支气管热成形术组急性哮喘发作影响工作、学习及其他活动的时间显著低于假手术组，其他如早晨呼吸峰值流速评分、无症状天数、哮喘控制问卷评分等指标与对照组差异无统计学意义。至2013年，Wechsler等[19]已对上述纳入患者进行了连续5年随访研究，主要观察严重哮喘急性发作次数、急诊情况、肺功能及高分辨率CT检查结果；显示术后5年内，受试者哮喘急性发作、急诊情况较前平均减少了44%和88%，糖皮质激素使用量平均减少18%，且第1秒用力呼气容积值术后5年仍保持相对稳定，高分辨率CT下未发现气道器质性变化。由此证明，支气管热成形术对哮喘的控制和安全性可持续5年以上。

4支气管热成形术的安全性评估

由于支气管热成形术操作为一种有创的治疗手段，其对气道造成的影响是永久性的，故需严格掌握其适应证及禁忌证，以确保其操作过程中的安全性[20]。2010年，美国食品药品管理局批准支气管热成形术可用于18岁以上长期使用吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂仍难以控制的难治性哮喘患者[3]。2013年，我国国家食品药品管理局批准18岁以上且长期使用吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂仍无法有效控制症状的难治性哮喘患者可考虑接受支气管热成形术治疗[21]。其禁忌证为：①2周内有急性哮喘发作病史；②近期有急性上呼吸道感染；③体内有起搏器及其他植入装置；④对支气管镜操作过程中某些药物过敏；⑤不能暂停抗凝及抗血小板药物；⑥已经接受过支气管热形成术治疗；同时在治疗过程中需严格控制治疗温度，当治疗温度>75 ℃时，可以引起组织过度损伤，影响组织修复，甚至加重气道炎症及高反应性，因此需要一个出色的哮喘专家及熟练的纤维支气管镜操作者共同完成[7]。

5小结

支气管热成形术是一种新型、安全且有效的介入治疗技术，目前已在全球55个国家开展临床应用，对于难治性哮喘患者可明显减少哮喘药物使用剂量，降低住院率，并可明显改善其生活质量[22]。虽然关于支气管热成形术术后不良反应机制以及5年后哮喘控制情况均有待进一步研究，但对于难治性哮喘患者来说，支气管热成形术已经成为一种新型的治疗选择。

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摘要：哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性、气道重构为特征的慢性疾病，大多数哮喘患者吸入支气管扩张剂、糖皮质激素等药物能有效地控制哮喘症状。但仍有5%～10%的哮喘患者即使吸入大剂量药物仍难以控制，且治疗效果差。2010年，美国食品药品管理局批准支气管热成形术用于治疗难治性哮喘，大量前期研究已证明其安全性和有效性。该文就支气管热成形术治疗难治性哮喘的应用进展予以综述。

关键词：难治性哮喘；支气管热成形术；支气管平滑肌

Research Progress in the Treatment of Refractory Asthma with Bronchial ThermoplastyXUGang，DENGHui-sheng.(DepartmentofGeriatrics，theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)

Abstract:Asthma is a chronic disease characterized by airway inflammation,hyperresponsiveness and remodeling.These drugs such as inhaled bronchodilators,corticosteroids may control the development of asthma effectively for most patients.However,about 5%-10% of the patients are not responsive to these drugs,despite being treated with heavy dose of inhalant.Bronchial thermoplasty was approved by US Food and Drug Administration in 2010 to treat refractory asthma,which was proved effective and safe by many previous researches.Here is to make a review of the application progress of brochial thermoplasty in treating refractory asthma.

Key words:Refractory asthma; Bronchial thermoplasty; Bronchial smooth muscle

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-24编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.028

中图分类号：R562.25

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2765-03