局部用药治疗尖锐湿疣的研究进展

林树洪(综述)，陈向齐(审校)

(南京军区福州总医院皮肤科，福州 350025)

局部用药治疗尖锐湿疣的研究进展

林树洪△(综述)，陈向齐※(审校)

(南京军区福州总医院皮肤科，福州 350025)

尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA)是人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)引起的性传播疾病。HPV是最小的DNA病毒之一，目前发现有34种类型的HPV与CA相关，其中与其关系较大的有15种，最常见的HPV有6、11、16和18型。HPV-16、18、45、56型为高危型致宫颈癌HPV[1]。HPV能引起人体皮肤和黏膜疣状增生甚至癌变，由于其传染性强，潜伏期长，容易复发，不但严重影响患者的生理健康，而且还给患者造成心理上巨大的包袱[2]。传统医学提倡对疾病宜做到：未病先防，既病防变，愈后防复。目前CA的治疗一般原则是以局部去除肉眼可见的疣体为主，减少或防止复发为辅。但由于亚临床感染和潜伏感染等因素的存在，CA的复发率大大增加，因此消灭相关HPV，防止其再次感染人体是治疗本病的关键所在。就目前而言，局部药物和其他方法联合运用常能更大限度地降低其复发率。现对近来局部用药治疗CA的方法予以综述。

1鸦胆子

鸦胆子是苦木科植物Brucea iavanica (L)Merr的果实，是我国常用的中药，具有性味苦寒、腐蚀赘疣等作用。冯怡等[3]运用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)检测法测定HPV-DNA于37 ℃水浴培养箱中第1、3、5、7日时在鸦胆子油、鸦胆子水提取液、吐温-80和蒸馏水组中HPV-DNA扩增数量的平均值。结果显示，鸦胆子对病毒有明显破环作用，抑制其复制扩增，且药效时间较长。黄晓琴等[4]单用复方鸦胆子搽剂外涂疣体表面作为治疗组，以CO2激光治疗作为对照组，结果显示，治疗组对外生殖器、尿道口、肛周、阴道治愈率均高于对照组。孙建民等[5]对治疗组34例患者用鸦胆子浸剂治疗，对照组31例局部外用5-氟尿嘧啶治疗，结果显示，治疗组总有效率为94.12%，对照组为70.78%。鸦胆子作为一种传统中药，其对CA有较好的疗效，复发率低，且无明显不良反应。

2优可洛

优可洛是中药山碴核的提取液。现代药理认为，山碴核具有促进免疫功能、抗癌、抗病毒等作用。李春红[6]以21例患者外用优可洛治疗宫颈CA作为治疗组，12例患者以CO2激光治疗作为对照组，结果显示，治疗组的治愈率、有效率、痊愈率均较对照组高。治疗组1、3、6个月后HPV-DNA-PCR检查结果阴性率较对照组高。治疗组痊愈21例，6个月复发1例，复发率为5%；对照组痊愈11例，6个月复发4例，复发率为36.4%。综合来看，中药外用药优可洛治疗宫颈CA患者的疗效与激光相当，疗效确切，而在复发率、宫颈糜烂面、病毒转阴率等方面明显优于激光治疗，且外用刺激较少，安全性好，无全身不良反应，是一个很有发展前途的中药外用药。但其治疗CA的机制不明确，而后杜菡[7]对优可洛外用治疗CA的机制进行了初步研究，优可洛的作用机制可能是通过某种机制使间质细胞合成释放凋亡相关蛋白及某些促凋亡细胞因子增多，最终导致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3激活，破坏细胞核纤层，直接破坏细胞结构，诱导上皮细胞从增殖走向凋亡，导致CA自然消退。虽然优可洛治疗CA的具体机制还需探明，但其疗效确切可靠，是一种价格低廉、无明显不良反应的西药替代品。

35%氢氧化钾溶液

氢氧化钾溶液氢氧化钾是一种强碱,它能溶解角质层和深入渗透皮肤。Camargo等[8]采用随机双盲对照试验分别用5%氢氧化钾溶液和液氮冷冻治疗男性CA。结果显示，5%氢氧化钾溶液组治愈率为65%，液氮冷冻治疗组治愈率为54.7%；表面腐蚀率分别为50%和37.5%；1个月复发率分别为0%和10%。虽然氢氧化钾治疗CA的不良反应较其他方法更多，且其不能从根本上抑制HPV复制，但氢氧化钾治疗是一种有效、低成本的治疗方式，在条件较差的地区可以考虑。

4咪喹莫特

咪喹莫特属咪唑喹啉类化合物，是一种新型的免疫调节剂，其本身没有抗病毒功能，也不引起直接的、非特异的细胞溶解破坏作用，但可通过人外周血单核细胞核间质形成细胞产生某些细胞因子，如干扰素α、干扰素β、白细胞介素8等，从而激活某些低活性的免疫细胞，咪喹莫特就是利用宿主的这种自身免疫反应来清除病毒。谷东风等[9]应用循证医学的方法评价出5%咪喹莫特治疗CA临床疗效较好，且更适合于女性患者的治疗。现较少单独外用咪喹莫特，据马燕丽等[10]报道，治疗组给予CO2激光治疗，激光术后给予局部外用5%咪喹莫特乳膏治疗和单用CO2激光治疗对比。CO2激光联合外用5%咪喹莫特乳膏治疗3个月随访期间治愈率高于单用CO2激光，且复发率、不良反应发生率更低。结果显示，CO2激光联合5%咪喹莫特乳膏治疗CA能取得良好的治疗效果，并能有效预防治疗后复发。

5绿茶多酚

绿茶多酚(Polyphenon E)提取于绿茶中，其主要成分为茶多酚,有抗氧化、抗细菌、抗病毒、预防癌症、降血脂、降血糖、降血压、影响肠道菌群等作用[11]，其能抑制炎症反应介质中的多种酶的参与[12]以及抑制分化增殖[13]。Polyphenon E治疗CA的作用主要表现为其能抑制HPV的活性，阻止HPV转录，阻断其与受体的结合、信号的转导，改变细胞周期，最终导致细胞凋亡。Tatti等[14]采用随机、双盲、对照试验观察不同浓度的Polyphenon E软膏疗效，结果显示，10% Polyphenon E软膏疣体清除率为53.60%，15%软膏疣体清除率为54.90%。10% Polyphenon E软膏疣体复发率为6.8%，15%软膏疣体复发率为6.5%，证明Polyphenon E软膏对外生殖器疣的治疗是安全、有效的。周自广和郭书萍[15]研究表明，15% Polyphenon E乳膏治疗CA的临床有效性优于安慰剂，有较低的复发率；15% Polyphenon E乳膏与10% Polyphenon E乳膏疗效相当。Polyphenon E作为一种草本药物，局部不良反应轻微，持续时间短，且无需在用药一段时间后洗净[16]。

6GS-9191

GS-9191是核苷酸类似物9-(2-phosphonylmethoxyethyl)-N6- cyclopropyl-2，6-diaminopurine(cPrPMEDAP)的前体药，被设计为一种外用的乳头状瘤病毒相关的增殖性疾病，如CA的治疗。GS-9191转化为cPrPMEDAP是通过CATA-介导的酯裂解，随后cPrPMEDAP的释放，最有可能是通过酶驱动和自发的pH调节驱动的组合来带动cPrPMEDAP-苯丙氨酸中间体的水解[17]。GS-9191有抑制DNA合成的能力，从而导致细胞周期停留在S期，随后细胞凋亡。其对未感染HPV细胞的抑制作用较弱。在CRPV家兔动物实验中，GS-9191可使瘤体变小，而且与剂量相关，皮损在最高浓度1%时可于5周内治愈，1个月内未见复发，而且尚未发现系统性不良反应[18]。目前该药物尚未运用于临床，其临床疗效和安全性尚待验证。

7免疫抗原治疗

很多具有破坏性的治疗方式和免疫治疗方式已经被广泛用于CA的治疗。然而，高效、复发率低的治疗方案尚未发现。最近，病灶内免疫抗原治疗已在CA的治疗中取得较好的疗效。Eassa等[19]以结核菌素纯蛋白衍生物皮内注射治疗40例孕妇的肛门生殖器疣。结果显示，19例(47.5%)疣体完全清除，15例(37.5%)部分缓解，3例(7.5%)有轻微反应，3例(7.5%)无效，且不良反应轻微。孕妇肛门生殖器疣皮内注射结核菌素纯蛋白衍生物的治疗被认为是一种独特的免疫治疗法，其安全、有效。Majid和Imran[20]局部注射白色念珠菌抗原治疗34例耐药或复发性CA患者，19例(56%)患者疣体完全清除，2例(6%)疣体部分清除，13例患者(38%)无明显效果。不良反应主要为注射治疗期间的疼痛。结果显示，病灶内念珠菌免疫治疗对一半以上的耐药或复发性CA患者有效，且不良反应小。

8展望

CA仍是我国高发病率的性传播疾病之一，就目前而言，预防和治疗CA的方法主要有HPV疫苗、物理治疗、光动力治疗、局部外用药物治疗、抗病毒治疗、免疫治疗、维A酸类药物治疗、中医中药治疗、细胞内抗体基因治疗等。众多治疗方法大都有一定效果，通常要经过耐心的综合治疗才能达到临床治愈的目的。25%足叶草酯酊、5-氟尿嘧啶、鬼臼毒素、3%酞丁胺搽剂等已较广泛的使用，但现在局部用药一般不单独使用，常配合其他方法联合治疗以达到最佳治疗目的，现一般推荐三联疗法。部分局部药物仅仅只能“去标”，虽取得较好疗效，但没有真正抑制HPV。随着研究的不断加深，免疫抗原治疗和细胞内抗体基因治疗已问世，相信在不久的将来，人类定能更好地预防和更科学有效地遏制该疾病的传播和流行。抗病毒、抗增殖和促凋亡治疗将会是CA今后治疗的一个方向，并且对于反复发作者，寻找一种价格低廉、无明显不良反应的替代品将是十分必要的。

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摘要：尖锐湿疣(CA)是由人乳头瘤病毒所致，是在全球范围内最常见的性传播疾病之一。其国外发病率居性传播疾病的第2位，近年来在国内发病率也有不断增长的趋势。因其具有传染性，且治疗后常复发，难以根治，对患者的生理和心理均造成一定的影响。因此，对本病的预防、治疗和控制其复发率显得极其重要。

关键词：尖锐湿疣；局部用药；治疗

Research Progress in Topical Treatment of Condyloma AcuminatumLINShu-hong,CHENXiang-qi.(DepartmentofDermatology,FuzhouGeneralHospitalofPLANanjingCommand,Fuzhou350025,China)

Abstract:Condyloma acuminatum(CA) is caused by human papillomavirus,which is one of the most common sexually transmitted diseases around the world.Its morbidity ranks second in sexually transmitted diseases in the foreign countries.In recent years,domestic morbidity is increasing as well.Because of its contagious and recurrent feature,it has negative effect on patient′s physiology and psychology.Therefore,the prevention,treatment and control of the relapse are extremely important.

Key words:Condyloma acuminatum; Topical medication; Treatment

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-12编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.026

中图分类号：R759

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2760-03