急性肺血栓栓塞症预后评估的研究进展

谷松涛(综述),李月川(审校)

(天津市胸科医院呼吸与危重症医学科，天津 300222)

急性肺血栓栓塞症预后评估的研究进展

谷松涛※(综述),李月川(审校)

(天津市胸科医院呼吸与危重症医学科，天津 300222)

急性肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)是一种严重威胁人类生命的心血管疾病。在我国PTE曾被误认为低发病，但事实并非如此。国内曾有报道，在连续900例尸检资料发现,肺段以上的急性PTE占心血管疾病的11.11%，居肺血管疾病的首位[1]。2014年欧洲心脏病学会在《急性肺栓塞诊断与管理指南》[2]中明确提出，对急性PTE的预后进行早期评估预测和危险分层，有利于指导临床治疗，更好地管理患者，降低死亡风险，从而改善预后。现对急性PTE预后评估的各种预测因素进行详细阐述。

1临床指标

在急性PTE时，急性右心室功能不全是一个严重的并发症。一般来讲，急性右心室功能不全的临床表现诸如持续的动脉性低血压和心源性休克均预示着具有早期死亡的高危风险。而且，晕厥和窦性心动过速，包括因各种原因的制动或长期卧床、肥胖、吸烟、高龄等基础因素和慢性疾病相关的临床指标等，均与短期预后不良有关。此前，国际肺栓塞协作组织就曾将年龄>70岁、体循环收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、呼吸频率>20次/min、恶性肿瘤、慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病确定为预后不良因素[3]。此外，也有一些共识和报道将因神经系统疾患导致的长期制动、年龄>75岁和恶性肿瘤作为急性静脉血栓栓塞后3个月内死亡风险增加的独立预测因子。同时伴随下肢深静脉血栓形成亦是3个月内死亡风险增加的独立预测因子[4]。各种以年龄、生命体征及基础疾病等临床指标为基础的预测风险方法和准则对于急性肺栓塞的预后评估具有很大的帮助。这其中，肺栓塞严重指数(pulmonary embolism severity index,PESI)评分和Geneva评分可用于评价PTE患者发生不良预后的风险。尤其是PESI和简化的PESI(simplified PESI,sPESI)是被广泛证实有效的评分系统[5]，并能够作为急性PTE预后的独立预测因子[6]。其中，对于预测30 d内预后不良，PESI比Geneva预后评分系统展现出更好的效果。

2超声心动图

经胸超声心动图检查是目前临床上评测心脏结构和功能较早以及最主要的手段，具有无创伤和相对廉价的优点。据统计，有超过25%血压正常的PTE患者经超声心动图检查发现并证实存在右心室功能不全[7]。急性PTE时，超声心动图常常表现为右心室扩大、右心室横径/左心室横径增大、右心室壁运动功能降低、三尖瓣反流峰值速度增加等。但是，目前尚缺乏诊断右心室功能不全统一的超声心动诊断标准，因此只有在超声心动图检查结果完全正常时才能认定为右心室功能正常。临床研究数据证实，经超声证实右心功能不全可以作为预后不良的独立预测因子[8]。尤其是对于血流动力学稳定、血压正常的PTE患者，超声心动图对右心室形态和功能的评价有助于危险分层和预后评估。在对多项临床研究进行Meta分析显示，对于无血流动力学障碍的急性PTE患者，经超声心动图证实存在右心室功能不全者短期病死率明显升高，但是其总阳性预测值较低[9]。Chow等[10]对35例急性PTE连续随访26周，结果发现若发病初期超声心动图显示右心房和左心房的面积比>1.0，则其远期病死率增加至少3倍,并推荐将右心房和左心房的面积比>1.0作为急性PTE远期预后的预测因子。此外，通过超声心动检查还可以发现卵圆孔的异常开放，导致血液由右向左的分流[11-12]，如出现这些表现均高度提示病死率的增加。

3CT肺血管造影

心电门控或非心电门控增强螺旋CT肺血管造影已广泛应用于临床，通过对胸部横断面检查可以测量右心室和左心室短轴切面的最长内径，从而借助心脏结构的变化间接了解心脏功能的异常。CT血管造影四腔心位相若提示右心室增大(比较左、右心室舒张末期直径)可以作为判定右心室功能不全的客观指标。大量早期的回顾性研究显示，CT血管造影证实右心室增大具有预测预后的价值[13]。在一项457例研究对象多中心研究[13]显示，在全部入选者及血流动力学稳定的患者，右心室功能不全均是评价住院不良预后的独立预测因子。其中有44例患者住院期间死亡或临床恶化，8例患者经CT血管造影检查未发现右心室功能不全。此外，还有很多近期的研究结果[14-15]也和上述结果相吻合。在van der Bijl等[16]通过对113例急性PTE患者进行心电门控下螺旋CT肺血管造影的研究发现，右心室射血分数、右心室/左心室内径比值、右心室/左心室舒张末期心腔容积比值与右心室功能不全以及预后不良有关。其中，右心室射血分数和右心室/左心室内径比值比肺动脉阻塞指数有更好的预测价值。Apfaltrer等[17]通过CT测量横切面和四腔心切面的右心室/左心室直径以及右心室/左心室容积比率，同时计算出CT肺血管阻塞指数，结果发现超敏肌钙蛋白联合右心室/左心室内径比值可以提高对预后的预测价值。Choi等[18]在一个743例的大量回顾性研究中发现，PESI评分(Ⅳ～Ⅴ级)、N端脑钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)≥1406 ng/L、CT显示右心室扩大(右心室/左心室内径比值≥1)和中心型血栓与临床预后不良显著相关，具有预测价值。目前已知的预测因子若与中心型血栓联合预测可以提高预测不良预后的阳性预测值和阳性可能性比率。经CT的肺血管造影下，与骑跨型血栓相比，中心型血栓的预测价值更高，它可以作为预后不良的独立预测因子。而Vedovati等[19]通过579例的临床观察，发现在血流动力学稳定的急性PTE，中心型血栓者有较高的全因死亡或临床恶化的风险，同时这种风险在段或亚段PTE者明显降低。但是，大量临床研究显示经CT肺血管造影下的肺动脉堵塞指数无法预测病死率，与预后无关[20]。

4多导联心电图

急性PTE时，心电图往往会有新出现的右心室劳损表现，如V1～V4导联T波倒置、V1导联出现QR波、典型的SIQⅢTⅢ、不完全或者完全性右束支传导阻滞等，对提示右心室功能不全有一定帮助但是敏感性有限。在一项对53例急性PTE病例研究[21]发现，同时联合Daniel心电图评分、休克指数和动脉血气分析三项指标，预测右心室功能不全和预后不良的敏感性和特异性明显升高。

5脑钠肽

脑钠肽最早是在1998年由日本学者Sudoh等[22]从猪脑组织中分离、纯化出来的一种由32个氨基酸组成的生物活性肽。随后的研究发现,在人类的心脏组织中脑钠肽水平远多于脑组织,而且外周血中60%的脑钠肽均是由心室分泌释放的[23]。心肌细胞所分泌的脑钠肽先以108个氨基酸组成的前体形式存在，即NT-proBNP。当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由76个氨基酸组成的无活性的直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环。脑钠肽的合成分泌受心室容量负荷和室壁张力的影响，故血脑钠肽水平可直接反映心室的功能。右心室压力负荷增加会导致脑钠肽或NT-proBNP的释放增多。在急性PTE，血浆脑钠肽水平可以反映右心室功能不全和血流动力学受损的严重程度[24]。Pasha等[25]利用心电门控CT血管造影方法测定右心室射血分数、右心室舒张末期容积、左心室射血分数和左心室舒张末期容积。其中PTE组113例，对照组226例。发现PTE组血NT-proBNP水平仅与右心室射血分数下降和右心舒张末期容积升高密切相关，与左心无关；相反，对照组中血浆NT-proBNP水平仅与左心室射血分数降低和左心室舒张末期容积升高密切相关，与右心室的指标无关。从而阐明了NT-proBNP 作为急性PTE预后因子的病理生理学基础。在一项随机选取1132例急性PTE住院患者的研究中，Meta分析显示有51%患者入院时脑钠肽或NT-proBNP水平升高。这些患者有10%早期死亡风险(95%CI8.0～13)和23%临床预后不良风险(95%CI20～26)[26]。对于血流动力学稳定的急性PTE，脑钠肽或NT-proBNP对于早期病死率的阳性预测值较低。在一项有688例研究对象的前瞻性多中心研究中显示，血浆NT-proBNP≥600 ng/L时预示患者预后不良[27]。相反，根据其较高的阴性预测值[28]，低水平的脑钠肽或NT-proBNP 提示患者短期临床预后良好。而对于血流动力学稳定的患者，若血浆NT-proBNP水平较低，可以考虑早期出院或是院外接受治疗[29]。

6心肌损伤标志物

6.1肌钙蛋白通过对大面积PTE患者尸检发现多伴有透壁右心室心肌梗死(除外潜在冠状动脉粥样硬化性心脏病)。患者入院时血浆肌钙蛋白水平升高与急性PTE及其预后不良密切相关。一项总数1985例患者的研究Meta分析显示，大约有50%急性PTE患者肌钙蛋白I或肌钙蛋白T水平升高[30]。无论随机盲选组(OR=9.44，95%CI4.14～21.49)还是在血流动力学稳定组(OR=5.90，95%CI2.68～12.95)，肌钙蛋白水平升高均与高病死率密切相关。然而，其他的研究结果显示，对于血压正常的急性PTE患者，肌钙蛋白水平升高对于预后评估的价值有限[31]。目前相关研究显示，肌钙蛋白升高对于PTE相关的早期病死率的阳性预测值范围在12%～44%，而阴性预测值较高。近期，高敏感性的检测方法提高了肌钙蛋白这个生物标志物的预后评估的作用，特别是对于排除短期预后不良者[32]。例如，在一个526例血压正常急性PTE患者的前瞻性多中心的研究中，使用高敏感性检测手段测定肌钙蛋白T<0.014 μg/L具有98%的阴性预测价值[32]。此外，Jung等[33]研究发现，进行性低血压的患者血肌钙蛋白I水平显著高于血压正常者，这些患者更有可能接受溶栓治疗，同时其28 d和6个月病死率更高。而急诊就诊时血肌钙蛋白I升高(肌钙蛋白I>0.05 μg/L)对于未来24 h出现进行性低血压有着强烈的预测价值。

6.2心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein,H-FABP)H-FABP作为一个心肌损伤的早期标志物，也被认为在急性PTE中具有预测预后的价值[34]。血压正常的患者，血浆H-FABP≥6 μg/L时，对于住院30 d病死率具有28%的阳性预测值和99%的阴性预测值[35]。此外，一个基于心动过速、晕厥、床旁H-FABP监测阳性等指标的评分系统，可以提供与超声心动图右心室功能不全相似的预后信息[36-37]。Lankeit等[38]通过对257例连续血压正常的急性PTE患者的临床观察发现，住院30 d预后不良者组血浆H-FABP 水平明显升高，认为H-FABP是血压正常的急性PTE危险分层的重要生物标志物，与患者预后高度相关。Gul等[20]对61例中危急性PTE患者进行研究分析，证实了H-FABP对于预后不良的预测价值。国内亦有相关报道，陈勇等[39]选取156例血流动力学稳定的急性PTE患者进行连续观察，发现H-FABP有助于血流动力学稳定的PTE 30 d内预后不良的预测，而且其阳性预测价值要高于肌钙蛋白I和NT-proBNP。

7其他

此外，血清肌酐水平升高和肾小球滤过率的下降与急性PTE 30 d全因病死率密切相关[40]。在一些研究中，血浆D二聚体水平升高与短期病死率升高有关。血浆D-二聚体<1500 μg/L对于排除3个月全因病死率有99%的阴性预测价值[41]。亦有研究显示，血浆乳酸水平与全因死亡有关[42]，从而提示急性PTE时血浆乳酸水平升高，独立于休克或低血压、右心室功能不全和心肌损伤标志物等因素，而具有预测较高死亡风险和预后不良的价值。

8小结

风险评估和预后分层是急性PTE的治疗基础。随着近些年研究的深入，研究者发现对急性PTE进行预后评估和危险分层在临床工作中显得越来越重要。一方面，诸多独立的临床因素包括各种临床参数、影像学参数以及生化指标等均被发现可以作为预后不良的预测因子，有利于危险分层，指导临床治疗；另一方面，若同时联合几种预测因子往往可以明显提高预测的价值，但尚需要更大样本及多中心随机临床研究的结果。

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摘要：急性肺血栓栓塞症是一种严重威胁人类生命的心血管疾病。发病时肺栓塞严重程度的不同，其早期死亡风险和远期预后各不相同，研究发现，诸多临床和影像学参数以及生化指标等均可以作为急性肺栓塞预后不良的预测因素，所以在早期对肺栓塞进行个体化评估，预测预后以及危险分层，进行规范化治疗，对于降低病死率、改善预后显得尤为重要。

关键词：肺血栓栓塞症；超声心动图； CT肺血管造影；心电图；脑钠肽

Research Progress of the Prognosis of Acute Pulmonary ThromboembolismGUSong-tao,LIYue-chuan.(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,TianjinChestHospital,Tianjin300222,China)

Abstract:Acute pulmonary thromboembolism(PTE) is the most frequent cardiovascular disease which is highly life-threating.Due to the severity of PTE,it may come to different results from early mortality risk and long-term outcome.The studies showed that,many predictors for bad outcome were confirmed,such as clinical parameters,imaging of the right ventricle by echocardiography or computed tomographic angiography,laboratory tests and biomarkers and so on.In order to make correct risk stratification and treatment,it is most important to make an individual prognostic assessment in the early stage.

Key words:Pulmonary thromboembolism; Echocardiography; Computed tomographic pulmonary angiography; Electrocardiogram; Brain natriuretic peptide

收稿日期：2015-03-30修回日期：2015-05-30编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.024

中图分类号：R459.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2755-04