应对细菌耐药的多维度思路与行动

■　肇晖

应对细菌耐药的多维度思路与行动

■肇晖

王明贵，教授、主任医师、博士生导师，复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长，上海市医学会感染与化疗专科分会主任委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会副主任委员，中国药学会药物临床评价研究专业委员会副主任委员。卫生部合理用药专家委员会抗菌药物专业组专家，为“上海领军人才”、“上海市优秀学科带头人”、“上海市医学领军人才”。擅长各类感染疾病特别是各类细菌及真菌感染的诊断治疗，从事细菌耐药性及耐药机制研究。

2015年8月，国家卫生和计划生育委员会等3部委联合颁布了《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》（以下简称指导原则）。指导原则一经颁布就引发了社会的广泛关注。类似的情景让人不觉陌生，2004年第一版《抗菌药物临床应用指导原则》发布，当时复旦大学附属华山医院抗生素研究所（以下简称抗生素研究所）好几位资深教授和中年学科骨干作为文件编写组的组长及撰稿人员做了不少工作。3部委在指导原则颁布和具体落实的十多年里，又制定了一系列的文件和规定，编写培训教材，对各类医药人员进行培训，对各级医疗机构临床应用抗菌药物作严格的监管，全国医疗卫生机构合理应用抗菌药物的水平有了喜人的提高。人们不禁要问：一部关于抗菌药临床合理用药及管理的专业法规，为何会受到如此多的关注和重视？王明贵教授给了我们一个令人深思的答案——细菌耐药，不仅仅是中国的问题、也是全世界共同面临的挑战；不仅是医学的问题、也是引人关注的社会问题。

细菌对抗菌药的耐药可以说是“道高一尺，魔高一丈”，随着抗菌药的大量使用，细菌耐药性在全球范围内迅速上升。近年来，多重耐药菌（MDR）、广泛耐药菌（XDR）、泛耐药菌（PDR）的不断出现，给全球公共卫生领域和临床医学带来巨大挑战，甚至有人担心无药可用的“后抗生素时代”即将来临。

跨越国界的难题

从全世界范围看，中国细菌耐药程度总体较高，然而，随着抗菌药管理各项措施的推行，这几年我国临床抗菌药不合理使用现象明显减少，某些细菌耐药率出现了有所下降的可喜态势。比如，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率从2005年的60%下降到目前约46%。细菌耐药性问题近年也引起了欧美国家的关注，纷纷采取各种应对措施。

2013年，美国疾病预防控制中心（CDC）发布了《细菌耐药威胁报告》，对美国的细菌耐药问题进行全面描述，内容包括美国面临的细菌耐药情况、对社会经济的影响、需要采取的应对策略等。报告指出，按照保守估计，美国每年有200万人发生耐药菌感染，导致2.3万人死亡；细菌耐药每年增加200亿美元的医疗支出，因社会生产力丧失造成的损失更高达350亿美元；更为严峻的是，部分耐药菌感染几乎没有药物可用。

2014年，世界卫生组织(WHO) 对114个国家的数据分析汇总，发布细菌耐药报告，该报告的前言部分提到每年细菌耐药造成全球GDP下降1.4%～1.6%。助理总干事福田敬二强调，“细菌耐药不仅发生于部分贫困国家，已经蔓延至所有国家。”。报告显示，对治疗革兰阴性菌感染王牌药物碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌也呈全球性蔓延趋势，这类耐药菌几乎没有有效的抗菌药可以选择。福田警告称，“如不采取措施，由(目前)可治愈的微不足道的感染病和伤口感染导致死亡的时代将来临”。

2015年，美国政府公布一项为期5年的抗击耐药菌的国家行动计划，计划大幅削减抗菌药不当使用，以应对“紧迫而严重的”的细菌耐药威胁。这项计划拟采取5个措施。首先，减缓耐药的“超级细菌”的出现速度，预防耐药菌感染的蔓延。具体目标包括：到2020年把门诊患者的抗菌药不当使用数量减少一半，住院患者的抗菌药不当使用数量减少20%；全美50个州均设立州一级项目，监控当地重要的多重耐药微生物；杜绝将重要的医用抗菌药滥用作为家禽、家畜的生长促进剂等。第二，加强“超级细菌”全国性监测，向全国医院和医生提供抗菌药耐药性实时数据。第三，开发更好的“超级细菌”诊断工具。第四，加速研发新型抗菌药、疫苗和其他疗法。第五，加强有关国际合作，包括建立动物抗菌药使用的全球数据库、帮助中低收入国家应对抗菌药耐药性危机等。

2015年10月，国家主席习近平访问英国期间，中英双方确定了科技合作框架，在众多合作项目中，细菌耐药研究被列为醒目的第一条。在中国国家自然科学基金委员会（NSFC）与英国研究理事会（RCUK）的联合发起及资助下，2015年11月下旬在上海举办了“抗菌药物耐药中英双边研讨会”，来自中英双方的70余位细菌耐药研究领域的顶级专家参加会议，王明贵教授为中方会议主席。本次研讨会旨在确定中英双方未来抗菌药物耐药研究方向，制定双边合作研究项目指南，资助中英两国在细菌耐药的流行病学、形成机制、管理控制，以及动物和人类的耐药关系及处理方面进行合作研究。根据会议研讨成果编写的《中英抗菌药耐药联合研究项目指南》将于近期同时在NSFC及RCUK网站上公布。

超越学科的联动

20世纪40年代，青霉素的发明拉开了人类与细菌赛跑的序幕，到了20世纪七八十年代，人类研发抗菌药达到一个高峰。之后进入了“瓶颈期”，新抗菌药越来越少，而细菌的耐药性越来越强。王教授解释说，目前中国用于临床的抗菌药有150余个品种，要研发出比现有抗菌药更好的药物并非易事，同时还要避免与现有抗菌药的交叉耐药，那就更加困难。在市场层面，研发一个新的抗菌药要耗资10亿美元，耗时10年以上，而有些新抗菌药用于临床后2年就产生耐药性，风险大、回报低。

“可喜的是，最黑暗的时期已逐渐过去。”王教授对人类与细菌的这场持久战充满信心，“近年来，很多制药公司又重新开始研发新的抗菌药，2015年初美国批准上市的一个新药头孢他啶/阿维巴坦，对2013年美国CDC细菌耐药威胁报告中列为“紧急威胁”的碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌有效。另外，近年来卫生管理部门加强了对抗菌药的管理，民众的用药理念也出现了潜移默化的改变。”“在尚无新药可用的当下，我们能做的只有合理规范用药，保护有限的资源。”王明贵教授对广大民众合理使用抗菌药的宣教也做了许多工作，王教授认为，用药并非越贵越好，对症和规范应用是关键，这里的“对症”是指针对病原菌，尤其应提倡根据药敏试验的结果选用抗菌药物。

2015年全国“两会”期间，全国人大代表、中国工程院院士、广州呼吸疾病研究所所长钟南山郑重提案，目前我国畜牧业、水产养殖业滥用抗菌药现象普遍，是造成水体抗生素污染重要原因之一。排在前几位的是磺胺类、喹诺酮和头孢菌素，其中部分抗菌药在珠江、黄浦江等地的检出频率高达100%。他表示，“长得又肥又大的鱼，我是不吃的。”然而，目前畜牧业、水产养殖业使用抗菌药处于“都能管、都不管”的局面，他呼吁由更高层部门来破解“多头管理”的难题。

王明贵教授认为应对细菌耐药已不单纯是医学问题，需要在国家层面制定耐药控制的跨领域整体策略，建立统一的耐药控制协调机制，加强医疗、畜牧养殖业抗菌药物应用的监督管理。

转型中的感染科

1947年，戴自英教授赴英国留学，师从青霉素的发明者之一——弗洛里教授。学成归国后，1963年他在华山医院建立了全国第一个抗生素临床研究室（抗生素研究所的前身）。从此，一家对中国抗感染领域产生深远影响的临床研究机构开始了辉煌的征程。作为华山医院的一个传统优势学科，抗生素研究所坚持以感染病诊治为核心，与临床药理学、临床微生物学及分子生物学交叉融合，成为研究所鲜明的学科特色。

“三十年河东，三十年河西”用这句话来描述几十年来我国感染病领域的变迁非常合适，一些经典的危害严重的传染病如肝炎等已基本通过预防免疫及/或药物治疗得到较好的控制。与此同时，原认为容易处理的细菌感染却因为细菌耐药而成为新的棘手的临床问题。我国的感染科与国际上的感染科有着本质的区别，许多医院的感染科仅看肝炎，也称肝病科。为适应感染病疾病谱的变化以及应对感染病面临的新的挑战，许多医院建立了以收治细菌、真菌感染为主的赋予新含义的感染科。但在我国具备细菌真菌感染诊治能力的专业人员严重缺乏，也未能很好担负起抗菌药管理及医院感染防控的使命。

2015年8月，抗生素研究所积极参与组织、筹备的“细菌真菌感染诊治培训项目（培元计划）”在上海拉开序幕。“培元计划”是国家卫生计生委医政医管局基于我国大多数医院的感染科缺少专门从事细菌真菌感染诊治的医师的现状，委托医院管理研究所组织的专业人才培训项目。取义“固本培元”，旨在通过理论和临床实践培训，培养一批具细菌真菌感染诊治能力的中青年骨干，建立专业队伍，以促进我国感染病诊治及抗菌药合理应用水平的提高。除了理论学习，学员还将在抗生素研究所、北京协和医院、北京朝阳医院、浙江大学邵逸夫医院、四川大学华西医院和中国医大附一院首批6家在国内细菌真菌感染诊治领域具领先地位的基地参加临床实践3个月到1年。

王明贵教授觉得感染病学科的发展，需要转变观念，改变对感染学科的认识；更重要的是，要提高感染科医师的临床技能，夯实多专业理论基础。一方面，对于新进入感染科的医师，可以借鉴美国、香港的培训模式，采用“住院医师培训+专科医师培训”的模式等，进行规范化培训；另一方面，对于已经在感染科工作的医师，除了通过参加学习班、加强理论培训外，还要从实践中学习，在实践中提高。所谓“看病”，主要强调在诊治大量危重、复杂、难治的感染病病例中不断提高硬功夫。

（2015-11-27）