脂蛋白脂肪酶基因多态性对脑疾病的相关影响

党晨露(综述)，董炜疆(审校)

(西安交通大学医学院人体解剖与组织胚胎学系，西安 710061)



脂蛋白脂肪酶基因多态性对脑疾病的相关影响

党晨露△(综述)，董炜疆※(审校)

(西安交通大学医学院人体解剖与组织胚胎学系，西安 710061)

摘要：脂蛋白脂肪酶(LPL)是脂质代谢过程中一种关键酶，在调节体内三酰甘油代谢和血浆脂蛋白水平方面发挥重要作用。LPL免疫反应广泛表达于大脑多个区域，在脑内多种物质的代谢平衡中发挥作用。目前已报道的LPL基因突变高达110种， LPL基因多态性改变可能影响LPL活性、脂蛋白代谢和其他功能,造成一系列与血脂异常、动脉粥样硬化形成有关的临床症状，对多种脑疾病的发生发展起重要作用。

关键词：脂蛋白脂肪酶；脂蛋白脂肪酶基因多态性；脑疾病

脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipas，LPL)1943年首次被发现，其生物作用复杂[1-3]，是三酰甘油分解代谢的关键酶，广泛分布于全身多个组织。LPL参与调节脂肪酸的新陈代谢，水解三酰甘油；参与磷脂和载脂蛋白(低密度脂质蛋白，极低密度脂蛋白，乳糜蛋白)及不同高密度脂蛋白之间相互转换；促进细胞摄取脂蛋白、脂质和脂溶性维生素；调节体质量及能量平衡，并在认知功能中发挥作用。研究[4]表明，LPL在星形胶质细胞和神经元细胞的β淀粉样蛋白胞吞过程中起重要作用,这可能与LPL的桥接作用有关；且LPL在神经元分化过程中发挥作用，LPL水平可以在人体缺血/再灌注损伤后上调。研究表明[5]，LPL免疫反应广泛表达于大脑多个区域，可由多种细胞合成，其在神经系统的表达和分布具有时间特异性和区域特异性，与多种脑疾病的发生发展关系密切。研究显示，LPL基因突变可能通过阻碍LPL同源二聚体的形成或其他机制引起，并对LPL活性、脂蛋白代谢和LPL其他功能等造成重要影响，从而对多种脑疾病的发生发展产生重要影响[6]。现就LPL基因多态性与一些脑疾病关系的研究进展做一综述。

1LPL与LPL基因多态性

LPL是由LPL基因编码的糖蛋白。LPL基因于1987年首次克隆成功，成熟LPL是由448个氨基酸残基组成的糖蛋白，分子量为60 000，含3%~8%的碳水化合物。人类LPL基因定位于8号染色体短臂8p22上，整个基因长度为35 kb，包含9个内含子和10个外显子。LPL主要在多种实质细胞的粗面内质网中合成，然后表达于毛细血管内皮腔面膜，以同源二聚体的形式分泌，是一种参与单酰基、双酰基、三酰甘油释放脂肪酸的限速酶。正常情况下，脑内LPL蛋白主要分布于大脑皮质、海马，其次为纹状体。神经细胞、毛细血管内皮均有LPL蛋白的表达。研究显示，LPL免疫反应广泛存在于大脑、小脑及脊髓的不同神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突神经胶质，也表现在软脑膜、小血管、脉络丛、室管膜细胞以及与脑神经、脑垂体前后叶有关的旺氏细胞[5]。大量研究表明，LPL在脑内多种物质的代谢平衡中发挥作用，目前已明确的作用有以下几点[7-10]：LPL可以介导脂质进入神经细胞并促进神经元生长、分化和轴突的延长；LPL可以通过其分子桥作用将胆固醇转运通过血脑屏障；LPL还可以促进维生素E进入脑细胞内。

LPL基因多态性的原因包括单个碱基或某些碱基片段的缺失、重复和插入所引起的限制性内切酶位点的改变，使编码序列的核苷酸顺序改变[11]。目前已报道的LPL基因突变高达110多种，是基因突变最丰富的蛋白质之一，LPL基因的多态性改变可能通过阻碍LPL同源二聚体的形成或其他机制引起LPL的活性增强或降低，其催化功能受到直接影响，造成一系列与血脂异常、动脉粥样硬化形成有关的临床症状，对多种脑疾病的发生发展起重要作用。国内外关于LPL基因多态性对脑疾病的相关影响的的主要研究位点有4个，即第2外显子Ser447Term、第6号外显子Asn291Ser和第6内含子的PvuⅡ及第9内含子的HindⅢ。

2Ser447Term多态性与脑疾病

Ser447Term突变是LPL常见变异之一，也是国内外研究最多的突变。该变异是一个C碱基与G碱基置换，丝氨酸(TCA)转化为终止密码子(TGA)，引起酶的催化活性增强。大量研究显示Ser447Term基因突变与缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)有一定的相关性，陈玉兰等[12]对LPL基因Ser447Term多态性与ICVD的关系进行Meta分析研究发现Ser447Term突变等位基因携带者发生动脉粥样硬化性脑梗死的风险显著低于非携带者；与CC基因型相比，CG+GG基因型血浆三酰甘油及血清总胆固醇水平显著降低，而高密度脂蛋白水平显著升高，提示Ser447Term基因多态性可能通过影响血脂和载脂蛋白水平，从而影响动脉粥样硬化性脑梗死的发生。大量研究表明Ser447TermG等位基因突变是ICVD，特别是脑梗死发病的一个保护性因素，有阻碍ICVD发展的作用。目前关于其保护作用可能的机制有如下推论[13-18]：①LPL基因Ser447Term突变可降低血浆三酰甘油水平，保护血管内皮，同时该突变有防止内皮功能失调的作用，从而延缓甚至阻碍动脉粥样硬化的发生；②Ser447Term导致缩短的LPL与受体亲和力增加，活性增强的LPL可使脑血管动脉粥样硬化的发生发展过程受阻；③LPL基因Ser447Term对脑梗死的保护作用可能源于它对颈动脉粥样硬化的阻抑作用[19]；④LPL基因变异也可能通过转运胆固醇和维生素E到神经元，帮助受损神经膜的修复再生，起到保护脑细胞的作用。以上结果提示Ser447Term可以作为血栓形成性脑梗死低风险的一个新型基因标志物应用于临床。

另外，关于人脑的神经斑研究表明，LPL在阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)患者脑中以淀粉样斑块形式存在，LPL基因Ser447Term多态性与AD发病有关。研究显示， AD患者脑组织的LPL免疫反应以齿状回和周围突触网的颗粒细胞显著减少为特征[5]。LPL免疫反应与AD相关的病理斑块、营养不良或肿胀的神经突、平野小体和激活的胶质细胞有关联。Baum等[20]发现，神经纤维缠结、齿状回的颗粒细胞在具有Ser447Term等位基因的AD患者中染色显著降低，且AD患者较正常人有较低的Ser447Term突变频率；Gong等[5]研究发现，LPL在AD患者脑脊液样本中是减少的，AD患者神经胶质形成也明显减少，提示LPL不仅影响海马的功能，且LPL的Ser447Term突变会阻止AD的发展。

3Asn291Ser多态性与脑疾病

Asn291ser是6号外显子突变类型之一，LPL基因6号外显子包括243 bp，编码合成的肝素结合区，是脂蛋白酯酶转录后调节的区域，此区不是催化活性区域，但在LPL发挥生理作用中起重要作用。Hu等[21]研究显示，Asn291Ser突变可导致其表达产物LPL活性降低，通过突变区域模拟空间蛋白结构分析可见Asn291Ser突变引起了LPL活性中心空间位置发生了变化，导致血三酰甘油水平升高31%左右,而高密度脂蛋白水平降低1.2 mmol/L；Wittrup等[22]发现Asn291Ser会增加ICVD发生将近2倍，但这仅限于女性；Baum等[20]研究发现，LPL变异Asn291Ser突变的等位基因频率显著低于对照组，而在AD组Asn291Ser突变等位基因频率(5.1%)显著高于对照组(1.1%)(P<0.01)，推测AD患者较正常人有更高的Asn291Ser突变频率，且Asn291Ser会加速AD的发展。

4PvuⅡ多态性与脑疾病

PvuⅡ是LPL基因的第6内含子，其多态性是C碱基被T碱基替换的结果。LPL基因的PvuⅡ多态性发生在内含子，并不能直接影响基因表达，但多态位点可与其他与之有关的基因功能区多态位点或影响此基因表达的功能结构区核苷酸片段的改变发生连锁不平衡，以相互或相加的方式影响其转录、表达和调控，从而影响脂蛋白酯酶的活性，导致三酰甘油和高密度脂蛋白浓度发生改变，可促进动脉粥样硬化以及多种脑血管病的发生和发展。但有研究发现[23]，内含子突变导致疾病的发生的原因也是这种多态性的改变激活了某些隐性剪切位点，使剪切过程发生改变；有些多态性的变异甚至对剪切过程没有任何影响而直接导致疾病的发生。而关于PvuⅡ多态性与脑疾病的相关影响，尤其是对脑梗死的影响，目前公认的是PvuⅡ多态性与Ser447Term突变位点的强连锁性所致。研究显示，LPL基因PvuⅡ基因位点多态性与脑梗死关系密切，PvuⅡ(P+P+)基因型与血浆三酰甘油升高、高密度脂蛋白水平下降有关[24]，提示PvuⅡ(P+P+)基因型可能是脑梗死的易感基因，增加脑梗死的罹患风险。

5HindⅢ多态性与脑疾病

HindⅢ是LPL基因的第8内含子，其多态性是一个T碱基被G碱基替代的结果，T和G等位基因称为H+和H-等位基因。该突变直接导致HindⅢ酶切位点消失，而该位点也位于内含子区，其变异的基因亦不会造成LPL氨基酸顺序和蛋白质结构的改变，无法直接影响LPL活性。目前研究认为，HindⅢ(H+/+)基因型对脂质代谢的影响可能也是通过连锁不平衡发挥作用[25]，也有研究发现HindⅢ(H+/+)基因型可通过与载脂蛋白E等对血脂代谢有影响的基因发生协同作用使血浆LPL活性发生改变，三酰甘油的脂解作用受阻，血脂水平紊乱，动脉粥样硬化形成，从而能引起一系列临床疾病的发生。研究显示，HindⅢ位点多态性影响个体血脂水平，H+/+基因型携带者存在明显的脂质代谢异常[26]；HindⅢ基因多态性与颅内大动脉粥样硬化相关，且有显著增高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，降低血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平的作用，与ICVD显著相关[27]；研究发现，HindⅢ(H-) 基因型与血浆三酰甘油升高、高密度脂蛋白胆因醇下降有关，这是三酰甘油代谢障碍以及各载脂蛋白和磷脂的转换受阻所致，提示H-等位基因可能在ICVD的抑制发展过程中有一定的保护作用，是ICVD发病的保护因素。

6结语

脂质是神经系统中髓鞘的主要成分，而LPL作为脂肪分解过程中的关键酶，在啮齿动物的大脑神经元广泛分布。研究表明，LPL的信使RNA、蛋白质表达于大鼠、小鼠、猪和兔的大脑某些领域，特别是在海马区高表达[5]。据报道大脑LPL表达受营养和激素因素影响，它参与血脂代谢紊乱，与动脉粥样硬化形成关系密切，对脑疾病的发生发展有重要作用[5]。近年来，脂代谢途径中各种关键酶的突变对脑疾病的影响已受到人们的重视，LPL多个基因位点的突变已明确可改变LPL的脂解功能，使血浆LPL活性降低，因此继续深入LPL基因多态性的研究，明确其在各种脑疾病发生发展中的作用，可为临床的治疗和预防提供新的思路和策略。

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The Influence of Lipoprotein Lipase Gene Polymorphism on Brain DiseasesDANGChen-lu,DONGWei-jiang.(DepartmentofHumanAnatomyandHistologyandEmbryology,Xi′anJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Xi′an710061,China)

Abstract:Lipoprotein lipase(LPL) is a key enzyme in lipid metabolism,which plays an important role in regulating the metabolism of triglyceride(TG) and plasma lipoprotein(LDL, HDL-C, VLPL). LPL gene mutation has been reported as high as 110 and it is one of the most abundant protein gene mutations. LPL immune response is widely expressed in multiple brain regions and works on many kinds of material metabolism balance. The changes of gene polymorphism in LPL may affect its activity,lipoprotein metabolism and other related functions,causing a series of clinical symptoms associated with dyslipidemia and atherosclerosis,which is crucial to the occurrence and development of many brain diseases.

Key words:Lipoprotein lipase; Lipoprotein lipase gene polymorphism; Brain disease

收稿日期：2014-06-25修回日期：2014-09-28编辑：相丹峰

基金项目：回国人员科研启动基金(2009-1)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.009

中图分类号:R34

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1559-03