心脏再同步治疗应答反应探讨

伍　婷(综述)，饶　莉(审校)

(四川大学华西医院心血管内科，成都 610041)



心脏再同步治疗应答反应探讨

伍婷△(综述)，饶莉※(审校)

(四川大学华西医院心血管内科，成都 610041)

摘要：心脏再同步治疗(CRT)在心力衰竭治疗方面的效果已被广泛证实。随着指南的更新，其治疗的适应证范围不断扩大，更多患者将从中受益。但研究证明，仍有近30%的患者表现为CRT无应答。由于目前还没有统一的、被普遍认可的CRT应答评估标准，CRT治疗效果的评价仍较为混乱。越来越多的研究致力于提高CRT应答率，以更好地预测患者的预后，帮助临床决策。该文试图通过分析总结目前有关CRT无应答的原因，探寻最优的应答评估标准和更好的引导程控优化的方法，为提高CRT应答率提供参考依据。

关键词:心脏再同步治疗；左心室起搏；心脏再同步治疗应答；程控优化

慢性心力衰竭(心衰)是心血管疾病的主要致死原因之一。临床试验已表明，心脏再同步治疗(cardiac resynchronization treatment，CRT)成为当下慢性心衰非药物治疗的另一有效手段。随着指南的更新、新技术的加入，更多的患者将从中受益。但研究证明，仍有接近30%的患者CRT术后临床症状、心脏功能、生活质量等并无明显改善[1]。因此，研究CRT术后患者无应答的原因，以及如何改善患者应答反应，对于患者治疗效果和预后的改善、慢性心衰管理、疾病医疗负担等方面都具有十分重要的意义。现就心脏再同步治疗应答反应进行综述。

1CRT治疗现状

慢性心衰是心脏疾病发展的终末阶段，也是心血管疾病的主要致死原因之一。临床试验已表明，CRT不仅能有效改善心脏收缩不同步、临床症状、心功能分级、运动耐量、生活质量等，还能逆转左心室重构、降低心衰住院率和病死率，成为当下心衰非药物治疗的另一有效手段；2005年慢性心衰已被列为CRT的Ⅰ类指征[2]。基于多中心自动除颤器植入与CRT试验(MADIT-CRT)和非住院心衰患者CRT(RFAT)试验的研究结果，2012年的欧洲心脏病协会急慢性心衰治疗指南进一步扩展了CRT的应用范围:指南推荐CRT不仅适用于心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的患者，也适用于心功能分级Ⅱ级的患者；左心室射血分数≥30%的患者CRT后应答率高于左心室射血分数<25%的患者[3]。将轻度心功能不全患者纳入CRT适应症人群，扩大了CRT治疗的适用范围，为CRT更规范、更有效提供了依据。该文试图结合CRT的作用机制，总结现有的研究结果，探讨治疗后无应答的原因，为如何改善术后应答率提供参考。

2CRT无应答原因

CRT治疗是在传统双腔起搏的基础上增加左心室起搏，使房室间、心室间及心室内同步激动，纠正心脏电-机械失同步，从而改善心脏电生理功能。目前应用最广泛的是经冠状静脉系统进行心外膜起搏，并在超声引导下程控优化AV间期，以减少等容舒张时间，增加有效舒张时间，从而改善心脏舒张功能；优化VV间期，获得最大左心室/主动脉射血血流速度时间积分，以此获得最大心排血量和最佳心室收缩功能，从而达到CRT的治疗目的[1]。

2.1患者的选择由于CRT适用范围不断演变和缺乏有效预后评估标准，造成患者的选择较粗略。当前在筛选患者时，QRS波时限≥120 ms仍作为入选的必须指标。但研究表明，正常心脏存在电机械偶联延迟40～60 ms，电活动在前，机械活动紧跟其后；当心衰患者偶联延迟时，电机械偶联间期>60 ms，此时心室各部分电活动可能仍处于同步状态，即QRS波不宽，但机械活动可能已病理性延迟，导致心室运动不同步；这样的患者仍可能从CRT中获益；因此认为QRS波时限可能不是一个高度敏感的指标[4-5]。

2.2左心室电极安放的位置不同为更好地改善收缩不同步，左心室电极的置入位置应位于左心室收缩最晚的部位，侧后壁或游离壁起搏比前壁起搏更能够提高射血分数、逆转左心室重构；但由于受到冠状静脉变异、畸形以及心脏结构改变等多种因素的影响，临床上左心室电极不能置入最理想部位的病例仍较为多见[6]。

2.3最优AV间期和VV间期标准的缺乏优化AV间期的本质就是优化左心室的前负荷，使左心室被动充盈时间最长。优化VV间期的本质是恢复心室正常激动顺序，使室间隔和游离壁收缩协调；正常左心室和右心室收缩起始时间差值<40 ms，>40 ms时即视为室间收缩不同步；通过优化VV间期增加收缩同步性、提高心脏机械收缩效率[7]。但目前临床上关于优化治疗的方式以及如何引导获得最优再同步，还没有统一的共识。

2.4心脏瘢痕影响起搏位置和干扰起搏效果理论上理想的左心室起搏位置应该是收缩最延迟的部位，对于缺血性心肌病患者，其左心室激动最延迟的部位通常位于心肌瘢痕区域，而在瘢痕心肌处起搏，会导致CRT无应答[6]。多部位起搏治疗试验、多中心随机临床评价等研究表明，对于缺血性心肌病患者其缺血心肌的位置和范围对预测CRT反应性有意义，大量瘢痕组织可能会限制左心室重构的逆转[8-9]。

3CRT无应答的改善方式

3.1患者的选择大型多中心CRT应答预测(PROSPECT)试验显示，尽管QRS波时限不是一个高度敏感的电机械不同步指标，但对于左心室不同步的评估目前仍然没有很好的超声评价指标[10-11]。2012欧洲心脏病协会指南仍建议用QRS>120 ms来代表机械不同步[3]。近期的超声指导CRT(EchoCRT)研究对CRT窄QRS波群心衰患者的临床疗效进行了评估，该研究纳入115个医学研究中心的符合QRS≤130 ms、左心室射血分数≤35%、心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、超声心动图示左心室收缩不同步的患者，在CRT术后随机分配到开启或关闭CRT功能组，结果显示，CRT组404例患者中有116例发生主要终点事件，而对照组的405例患者中有102例发生主要终点事件；CRT组和对照组分别有45例和26例死亡(11.1%比6.4%，HR=1.81，P=0.02)；对于QRS持续时间<130 ms的收缩性心衰患者而言，CRT并不能减少患者死亡和因心衰而再入院情况，还可能增加患者病死率；该研究还显示，使用目前的超声指标作为CRT适应标准并不能带来临床获益，在患者选择中QRS波增宽仍是重要考量标准[12]。

3.2CRT的安置

3.2.1CRT左心室电极位置选择近年来随着超声应用的推广，特别是组织多普勒的应用，能够更加直观地发现心脏机械收缩延迟部位，结合可调整的VV间期，可指导术中更好地选择电极靶静脉。研究显示，采用组织多普勒指导术中左心室电极定位，临床效果显著[13]。此外，也可应用组织速度成像定量评价局部收缩达峰时间，确定收缩最晚的部位，指导术中起搏电极的放置。超声技术为左心室电极安置定位起到了重要的指导作用。

3.2.2CRT左心室起搏方式的选择目前传统的左心室起搏方式是采用左心室心外膜起搏，由于起搏顺序不同于生理顺序，存在产生心律失常的可能，因而有学者提出了心内膜起搏的方式[14]。一些临床前及临床初期数据显示，左心室心内膜刺激与心外膜电刺激治疗相比，更能改善CRT后患者的心脏功能[15]。心内膜电刺激与正常生理电传导顺序一致，能更好地使心脏电生理再同步，减少复极弥散，改善左心室不同步，从而获得更高的左心室收缩功能，这个观点也已经得到了相关动物以及临床试验的证实[16-17]。但左心室心内膜起搏仍然面临电极安放的难题(如实际血管的走行、导线发生移位等)，并且存在发生血栓、心内膜炎等并发症的风险；同时相对于左心室外膜刺激的方法，左心室内膜刺激CRT的手术操作过程繁琐、难度大，且开展的时间较晚，技术尚未标准化，所以迄今为止，该方式临床上仍应用较少[18]。为了克服上述缺点，一种新型的无导线左心室心内膜刺激系统被用于临床，与共植入装置起搏器(ICD或CRT)共同作用。无导线左心室刺激系统包括超声波频率声能发生器、植入左心室内壁的小接收电极以及发生器电池；其工作原理是感应到共植入装置的右心室起搏输出后，发生器向接收电极发出超声波频，接收电极将超声波转换为电起搏脉冲，传送至左心室内壁的整个接收电极的阴极和阳极，刺激相应的左心室内膜区域[19]。Auricchio等[19]报道了3例符合无导线心内膜刺激CRT(WiSE-CRT)研究纳入标准的患者，即已有ICD植入需更换为CRT的患者、CRT左心室导线未夺获患者及CRT无应答患者，并对其进行无导线左心室刺激治疗后，所有患者的心功能分级、左心室射血分数都有明显改善。关于无导线左心室心内膜刺激的安全性和有效性验证的大型临床试验正在进行中，该方法为CRT获得更好的应答提供了有潜力的改善方法，可能使更多患者从中受益。

3.3程控优化方式优化AV间期的本质就是获得最长左心室被动充盈时间。超声评价中目前多采用二尖瓣舒张期过瓣血流的速度时间积分；假设二尖瓣瓣口面积恒定，二尖瓣舒张期过瓣血流的速度时间积分代表心室充盈量，最大二尖瓣舒张期过瓣血流的速度时间积分时左心室充盈最佳[20]。优化VV间期要兼顾心室间和心室内同步性，目前常用心排血左心室流出道速度时间积分或使用组织多普勒评估机械不同步，来指导最大化主动脉瓣口收缩期跨瓣血流速度时间积分，并以此作为优化VV间期的评价指标[1,21]。结合体表心电图来共同优化AV、VV间期，因其相对简单也被广泛应用。此外，有报道显示，超声斑点追踪指标径向应变达峰时间和三维心脏超声指标左心室收缩同步指数的联合运用可提供个体化的超声优化引导，对改善左心室收缩功能和减少收缩末容量都更有帮助，并能用于最优AV延迟和VV间期的选择[22]。还有报道显示，对于窦性心动过缓的患者，适当的心率优化能明显改善患者的心排血量[23]。Di Molfetta等[24]报道了一种新的电脑演算方法Algl，能更好地优化AV、VV间期，改善心室重构；该模型由左心系统、体循环、右心系统、肺循环、冠状动脉循环和室间隔6个模块组成，将患者的心脏超声指标(左心室收缩末容积、左心室舒张末容积、是否存在瓣膜病)和心电图指标(心率、PR间期、QRS波时间、QT间期)等作为输入参数，模拟并计算延迟时间，通过设置心电图信号PR间期来优化AV间期；利用虚拟导管将延迟时间参数插入双心室壁激活功能区，以此调整室间、室内收缩同步性；该研究还认为，相比超声优化方法，Algl更个体化、更可信，且可重复性更高；但该试验为单中心研究，研究对象少，存在一定的局限性。临床上仍多以超声方法引导术后程控，对于新方法优化AV和VV间期能否提高CRT患者的临床和超声效果，还需要进一步验证和阐明。

4CRT应答评价指标

目前慢性心衰患者CRT后临床应答的定义仍没有达成普遍共识。现有的CRT应答评估标准包括临床效果、超声指标等多项内容，对临床结果的预测价值还不清楚。CRT应答预测试验显示，不同的标准测出的应答率其差异有统计学意义[25]。Boidol等[26]对目前研究中使用较多的15个评价标准进行分析，包括临床指标(如心功能分级、6 min步行距离、最大耗氧量、生命质量评分等)、超声指标(如左心室射血分数、左心室舒张末期容积、每搏输出量、左心室收缩末容积指数等)，纳入97例CRT患者，随访1年，结果显示，只有8个评价标准对主要心脏不良事件有一定的预测价值，即心功能分级改善≥Ⅰ级；最大耗氧量增加>10%或6 min步行距离增加>10%或心功能分级改善≥Ⅰ级且未因心衰再入院；临床指标评分改善；左心室收缩末容积减少≥10%且无心衰死亡发生；左心室舒张末期容积减少>15%；左心室收缩末容积<基线值的115%，左心室收缩末容积减少>15%；左心室收缩末容积指数减少> 15%；不同评估标准联用不能增加预测价值，目前还没有临床证据支持不同指标的联用。Triple-Site Versus Standard Cardiac Resynchronization Therapy Trial三位点与标准CRT随机试验显示，CRT应答指标中，临床预测因子心功能分级改善≥Ⅰ级预测价值最高(RR=4.41，95%CI1.75～11.04,P=0.002)；超声指标中左心室收缩末容积指数减少>15%也有较高的灵敏度和特异度(RR= 3.49，95%CI1.59～7.64,P=0.002)[26-27]。此前提到的超声指导CRT治疗研究显示，超声指标作为CRT适应标准并不能带来临床获益。虽然较多学者开始研究用超声指标来评价患者术后应答，但其临床价值还需要进一步评估。

5小结

CRT是心衰患者一种有效的非药物治疗方式，治疗效果已得到广泛认可。如何获得更高的患者获益率，成为目前的研究重点。大量研究提出了各式各样的改善方法，通过优化患者选择、选取更精确的CRT起搏方式、根据患者情况进行程控优化、早期预测应答效果等方式，都能更好地帮助提高应答率。在具体临床决策中，还需要结合患者病情、经济等各方面实际情况，客观地参考现有的研究，做出最优的个体化决策。

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Discussion on the Effects of Cardiac Resynchronization Therapy in Treating Cardiovascular Diseases

WUTing,RAOLi.

(DepartmentofCardiology,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Abstract:The effects of cardiac resynchronization therapy (CRT) in the treatment for heart failure have been widely confirmed.As the guideline updates,indication range of CRT has been expanded,which will benefit more patients.But some studies have shown that there are still nearly 30% of the patients having no response to CRT.Because there has not been any generally accepted CRT response evaluation standard,the evaluation on the effect of CRT treatment is still relatively confused.Therefore,more and more researches have been committed to increase the CRT response rate in order to improve the prognosis.Here is to make a review of the recent research findings of the reasons for no response to CRT,so as to provide reference for finding the optimal response assessment criteria and better control method after operation,and improve the Cardiac resynchronization therapy response rate.

Key words:Cardiac resynchronization therapy; Left ventricle pacing; cardiac resynchronization therapy response; Optimization

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.030

中图分类号：R541.61

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0464-03

收稿日期：2013-10-29修回日期：2014-07-11编辑：鲍淑芳