EB病毒逃避宿主免疫的机制

张军华(综述)，田兴德(审校)

(荆州市肿瘤医院耳鼻咽喉头颈外科，湖北 荆州 434000)



EB病毒逃避宿主免疫的机制

张军华※(综述)，田兴德(审校)

(荆州市肿瘤医院耳鼻咽喉头颈外科，湖北 荆州 434000)

摘要：EB病毒(EBV)在感染宿主的过程中需要克服宿主免疫系统的防御，因此衍生了一系列干扰人体免疫的策略。EBV感染后会长期潜伏在宿主B细胞中，并对宿主主要组织相容性复合体分子的表达进行干扰，影响宿主的抗病毒免疫。EBV表达的BCRF1蛋白可刺激Th2细胞的产生，BARF1蛋白可诱发α型干扰素等细胞因子的分泌，多种病毒蛋白均可干扰细胞因子网络。同时EBV编码的BHRF1等蛋白可发挥抗凋亡作用。该文就EBV免疫逃避的最新研究进展进行了归纳总结，以期为EBV防控、新型疫苗设计等提供参考。

关键词：EB病毒；免疫逃逸；宿主免疫

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)为疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员，是第一个被发现的与人类肿瘤有关的病毒，属DNA病毒，能够在B细胞中建立起潜伏感染，在人群中广泛传播，感染率高达90%[1]。EBV与人类多种疾病有关，包括鼻咽癌、Burkitt′s淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、霍奇金病和某些因机体免疫力下降而产生的淋巴增生性疾病等[2]。EBV在感染宿主的过程中往往需要克服宿主免疫系统的防御，因此衍生了一系列干扰人体免疫的策略。与其他大基因组DNA病毒一样，EBV采用的是持续感染策略。与小基因组病毒采用的暂时性感染策略相比，采用持续感染策略的病毒能更有效、更主动地进行反防御。这类病毒衍生出各种方式来逃避宿主的免疫反应。EBV就是采用这一策略来进行免疫逃避，其免疫逃避机制包括：感染具有潜伏性、难以彻底清除、对宿主细胞免疫识别和宿主细胞因子进行干扰，以及影响宿主细胞凋亡进程等。现就EBV免疫逃避的最新研究进展进行综述。

1潜伏感染

潜伏感染是一种病毒的持续性感染。原发感染后，病毒DNA或逆转录合成的互补DNA以整合形式或环状分子形式存在于组织或细胞中，造成潜伏状态，无症状期检测不到完整病毒。在某些条件下病毒基因活化并复制完整病毒，感染急性发作而出现症状。EBV致病的一个重要的条件是能够长期潜伏在人体中，在人体免疫力下降时激活并增殖。EBV的DNA整合到宿主细胞DNA中并进行表达，有极少数感染细胞可永生化而转化成癌细胞。一旦感染，EBV将长期潜伏在人体B细胞中，受感染者将成为终生携带者[3]。

2干扰抗原加工和呈递

抗原加工和呈递是T细胞免疫的重要环节，参与宿主的抗病毒免疫反应，分为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ和MHCⅡ类分子限制性抗原呈递两条途径，最终分别激活CD8+或CD4+T细胞反应。EBV可通过对宿主MHC分子的表达以及正常功能等多个环节进行干扰，影响MHC分子对病毒肽段的有效呈递来干扰T细胞行使的抗病毒免疫。

EBV有以下用来干扰MHCⅠ类分子限制的CD8+细胞毒T细胞的抗原识别的主要措施。①EBV编码蛋白影响蛋白酶酶解作用从而抑制抗原肽段产生。抗原加工和呈递的第一步是蛋白酶酶解外源性抗原成分产生抗原多肽。EBV可在感染细胞内编码一核抗原(EB nuclear antigen 1，EBNA1)，EBNA1含有的甘氨酸-丙氨酸重复序列能抑制蛋白酶体水解功能从而抑制抗原肽产生[4]。②EBV编码蛋白抑制抗原肽段转运。在EBV感染的溶解性阶段，病毒表达的EBV潜伏膜蛋白基因BNLF2a蛋白能够充当一种尾锚定蛋白，利用哺乳动物的砷酸盐转运腺苷三磷酸酶1/富含色氨酸的碱性蛋白。BNLF2a在翻译后插入内质网膜内，在内质网膜上与抗原处理相关转运体结合，从而阻止抗原处理相关转运体介导的抗原迁移，最终阻断MHCⅠ分子的抗原呈递[5]。③病毒编码蛋白阻止或破坏多肽-MHCⅠ类分子复合体的形成、运送。在EBV感染早期，多种蛋白能干扰抗原呈递过程，病毒编码的碱性核酸外切酶BGLF5能关闭宿主基因的翻译，从而影响MHC类分子表达[6]。病毒编码的G蛋白偶联受体BILF1与人类白细胞抗原Ⅰ结合，破坏多肽-MHCⅠ类分子复合体的形成，同时，也加速了细胞表面MHCⅠ类分子的降解[7]；病毒蛋白BNLF2a下调细胞表面MHCⅠ类分子表达[8]。病毒采取的这些策略最终都能干预抗原呈递过程。而在病毒感染晚期，EBV的G蛋白偶联受体蛋白BCRF基因编码一种晚期优势蛋白细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)10的类似物,能有效地阻遏单核细胞/巨噬细胞中人类白细胞抗原Ⅰ、细胞间黏附分子1和B7基因的转录，从而下调胞内这些分子的表达，最终抑制T细胞活化[9]。因此，在病毒感染宿主的不同阶段，EBV都可通过干扰参与抗原呈递的某些分子的表达，从而阻止或破坏多肽-MHCⅠ类分子复合体的形成、运送。

对于MHCⅡ类分子限制的抗原呈递多与胞内途径相关联，EBV也采取了一定的措施来逃避宿主的免疫反应。EBV可以通过调控细胞因子的产生间接地控制抗原呈递的胞内途径。IL-10的功能之一就是能够通过抑制MHCⅡ类分子从细胞内部向细胞表面的转移从而阻碍MHCⅡ类分子在细胞表面的表达。EBV通过编码一种称为病毒IL-10的IL-10同系物，来阻碍多肽-MHCⅡ复合物在感染细胞表面的展现[10]。EBV编码产物可直接与MHCⅡ结合干扰抗原呈递，如EBV编码的BZLF2可与MHCⅡ β链结合，阻止MHCⅡ类分子限制的抗原呈递[11]。此外，EBV对CD4+T细胞的免疫识别的干扰还可以通过调控某辅助因子的表达来实现，比较典型的是EBV编码的BZLF1能在转录后下调MHCⅡαβ二聚体分子伴侣CD74的表达，从而逃避了CD4+T细胞的免疫识别[12]。

3干扰宿主细胞因子网络

感染病毒的宿主也会通过分泌不同生理活性的各种小分子质量蛋白——细胞因子来调节细胞的生理功能，包括IL、干扰素(interferons，IFNs)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors，TNFs)、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等，从而调控宿主的免疫反应能力。它们通过自分泌或旁分泌方式完成细胞自身的功能，参与复杂的细胞调节网络。EBV对细胞因子网络的干扰方式主要有两种。①EBV可以产生某些在结构或功能上能够模拟细胞因子或细胞因子受体的蛋白，干扰细胞因子或其受体的正常功能，从而影响辅助性T细胞(T helper cells，Th)的平衡。如EBV BCRF1蛋白是人IL-10的类似物，能阻断IL-2和IFN-α等细胞因子合成，从而刺激Th2细胞的产生，避免了Th1细胞对自身的免疫反应[13]；EBV分泌的复制相关的BARF1蛋白是集落刺激因子1的可溶性受体，可作为诱饵受体来影响集落刺激因子1诱发的IFN-α等细胞因子的分泌[14]。②EBV感染影响细胞因子分泌水平或细胞因子功能的发挥，EBV编码的潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1,LMP1)能上调IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子的表达[15]。

IFNs是机体天然抗病毒免疫的主要细胞因子之一，具有广谱抗病毒活性和免疫调节功能。EBV对生物体IFNs系统防御的突破可发生在IFNs产生和其发挥抗病毒作用的各个阶段。可归纳为3个方面：①通过干扰Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、核因子κB以及其他IFNs生成的调节因子，如干扰素调节因子 (interferon regulatory factor，IRF)-1、IRF-3、IRF-7等来抑制IFNs的产生。TLRs是天然免疫反应的主要效应分子，EBV LMP1通过激活核因子κB途径，抑制TLR9分子转录，从而下调TLR9表达水平[16]。EBV癌蛋白LMP1可诱导A20产生，A20蛋白可以下调IRF-7因子的转录活性，而IRF-7是促进IFN-α/β表达的最主要因子之一，因此LMP1通过这一系列的级联反应可负调控IFN-α/β表达[17]。EBV立即早期蛋白BRLF1能通过抑制IRF-3和IRF-7的转录而降低IFN-β表达[18]。②在不同水平抑制IFNs信号转导。如IFNs受体信号、蛋白酪氨酸激酶(Janus Kinase,JAK)/信号转导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)活化信号、p48和干扰素刺激性基因因子3(interferon-stimulated gene factor 3,ISGF-3)转录因子信号；EBV LMP1能阻止酪氨酸激酶2磷酸化，抑制IFN-α刺激的STAT2核转运和IFNs刺激应答元件的转录活性，最终干扰IFN-α介导的免疫反应[19]。EBV编码的Zta蛋白能够通过活化细胞因子信号转导抑制因子3来干扰JAK/STAT信号通路介导的IFN-α分泌，同时也阻断了JAK/STAT信号通路多种细胞因子的活化，影响到IRF-7的磷酸化水平，从而影响了Ⅰ型IFN的抗病毒活性的发挥[16]。EBNA2蛋白可以通过干扰ISGF-3因子的激活来破坏IFN-α信号途径的转导[20]。③抑制干扰素诱导的抗病毒蛋白的活性。如干扰素诱导的双股RNA激活的蛋白激酶(interferon-induced,double stranded RNA-dependent protein kinase，PKR)、2′，5′寡聚腺苷合成酶-核糖核酸酶L、Mx蛋白、腺苷脱氨酶Ⅰ、氮氧化物合成酶。EBV SM蛋白也是INFs的干扰因子，它是一个病毒基因表达的转录后修饰调控因子，可通过与PKR结合的双链RNA结合，从而抑制PKR激酶活化[21]。

4干扰细胞凋亡

细胞可通过凋亡来限制病毒感染，而病毒为了更好地在细胞内复制和增殖，往往会采取一定的措施来干扰细胞凋亡。细胞凋亡主要通过两条途径来实现：①通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶胱天蛋白酶(caspase)；②通过Bcl蛋白家族成员介导的线粒体功能紊乱。

4.1EBV干扰caspase途径活化的caspase可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。除了常被提到的参与caspase途径的一些分子(如TNF-α、Fas/FasL、颗粒酶、穿孔素、Bcl-2/Bax等)外，IRF-3和Ⅰ型IFN诱导的抗病毒蛋白RNase L和PKR在细胞凋亡中的作用也逐渐被认可[22-26]。PKR诱导凋亡的环节发生在凋亡抑制因子Bcl-2的上游，最终也是通过活化caspase-3发挥作用[27]。真核起始因子2α的磷酸化和核因子κB或p53的活化也参与了PKR诱导的细胞凋亡这一过程[28-31]。

4.2EBV干扰Bcl等蛋白家族途径EBV对细胞凋亡的干扰也主要是针对凋亡信号转导的各个环节，如干扰Bcl-2/Bax途径、干扰凋亡调控因子、抑制各个凋亡效应和执行caspase蛋白、干扰PKR/RNase L途径。EBV编码的BHRF1蛋白是细胞抗凋亡因子Bcl-2的同源物，可通过模拟Bcl-2功能，从而发挥抗细胞凋亡作用；BHRF1能保护Burkitt淋巴瘤细胞或上皮细胞免受TNF-α、anti-Fas等因子诱导的细胞凋亡。EBV感染能抑制细胞内TNF-α的转录；LMP1蛋白是TNF受体家族CD40分子的同源物，可与CD40分子竞争结合肿瘤坏死因子受体相关因子，导致Bcl-2、核因子κB等表达上调，从而抑制细胞凋亡。

4.3EBV干扰E2F1介导的淋巴样干细胞凋亡EBV核抗原EBNA3C不仅参与抑制p53诱导的细胞凋亡，而且抑制在DNA损伤应答反应中由转录因子E2F1介导的淋巴样干细胞凋亡。E2F1是调控DNA损伤诱导的细胞凋亡的关键因子，EBNA3C通过与E2F1基因上负责诱导凋亡的N端DNA结合区结合，阻断凋亡基因的转录，同时也促进了泛素-蛋白酶体介导的E2F1的降解，从而达到阻遏细胞凋亡的目的[32]。EBV癌蛋白LMP1是一种多功能蛋白，抑制细胞凋亡是其重要功能之一。LMP1能诱导核因子κB的表达活化，进而激活A20基因的表达,A20为凋亡蛋白,能抵抗TNF-α的细胞毒作用,调控由LMP1激活的核因子κB和JNK的活性,保证了LMP1阻断p53诱导的病毒感染的上皮细胞凋亡。

Lee等[33]的研究表明，EBV癌蛋白LMP1能抑制鼻咽癌细胞中全反式视黄酸诱发的细胞凋亡。LMP1能下调Bak表达，同时上调Bcl-2表达，从而降低了Bak/Bcl-2的比率。此外，LMP1抑制全反式视黄酸介导的caspase-9、caspase-3和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶在Ad-AH细胞内的活化，说明LMP1干扰全反式视黄酸诱导的内在凋亡途径。进一步研究发现，LMP1对视黄酸诱发的细胞凋亡，其本质原因是通过DNA甲基化作用下调视黄酸受体β实现的[33]。

4.4EBV编码RNA干扰IFNs介导的细胞凋亡Nanbo等[34]的研究表明，IFN-α介导的细胞凋亡是EBV编码RNA(Epstein-Barr virus encoded RNAs,EBERs)完成的，EBERs是病毒RNA小分子，EBERs可直接与PKR结合，抑制其磷酸化，进而阻断了PKR与核糖体的结合。而之后Ruf等[35]的体内研究推翻了Nanbo等[34]的结论，他们认为EBERs对IFN-α介导的细胞凋亡的干扰不是通过抑制PKR功能实现的，其机制需要进一步的研究。

此外，EBV还有其他用以逃避宿主免疫系统监控的策略，如EBV能抑制细胞识别所需的细胞表面分子淋巴细胞功能相关抗原3和细胞黏附分子1的表达来抑制细胞免疫识别；EBV能通过抗原变异来逃避宿主免疫；病毒能干扰在免疫系统中发挥重要作用的杀伤细胞,即自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、细胞毒性T细胞功能来造成机体免疫力下降，导致免疫抑制。EBV基因BCRF1编码IL-10类似物，即病毒IL-10，损坏自然杀伤细胞介导的B细胞杀伤活性，干扰CD4+T细胞活性，调节细胞因子反应。EBV编码的微小RNA，miR-BART2-5p可以下调自然杀伤细胞受体NKG2D的配体MICB(MHC classⅠpolypeptide-related china B)的表达水平，最终使得自然杀伤细胞介导的细胞毒活性受到抑制。

5结语

潜伏感染、抑制细胞免疫识别、干扰宿主细胞因子网络、干扰凋亡过程等多种生物调节机制是EBV在宿主体内有效复制和赖以生存的条件，同时也是病毒与宿主共进化的结果。除了用于免疫逃避之外，病毒编码的这些免疫逃避中起作用的基因或蛋白还可能介入到宿主正常的信号转导、细胞周期、凋亡等细胞活动中，并导致细胞恶性转化等一系列生物学效应。EBV病毒免疫逃避机制的阐明，为对EBV病毒的抗病毒治疗提供了一定的理论基础。

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Study on the Mechanism of EB Virus in Evading the Host Immune

ZHANGJun-hua,TIANXing-de.

(DepartmentofOtolaryngology&HeadandNeckSurgery,JingzhouTumorHospital,Jingzhou434000,China)

Abstract:In order to resist the defense from the host immune system in the infection process,EB virus (EBV) has to produce a series of interference strategies against human immune system.EBV can latent in the B cells of host for a long term after infection and interfere the expression of host MHC to affect the host immune system.EBV BCRF1 protein can induce the creation of Th2 cells,and BARF1 protein can induce the secretion of interferon-α.Many viral proteins could interfere in the cytokine network.Besides,BHRF1 protein encoded by EBV may play an anti-apoptotic role in the host body.Here is to make a review of latest research progress on the mechanisms of EBV in evading the host immune in order to provide reference for EBV prevention and control as well as the design of new vaccines.

Key words:Epstein-Barr virus; Immune escape; Host immune

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.013

中图分类号：R392.11

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0417-04

收稿日期：2014-03-21修回日期：2014-08-15编辑：伊姗