舒芬太尼在创伤患者早期镇痛的临床应用进展

邵伟栋(综述)，张兴安(审校)

(广州军区广州总医院麻醉科，广州 510010)



麻醉医学

舒芬太尼在创伤患者早期镇痛的临床应用进展

邵伟栋(综述)，张兴安※(审校)

(广州军区广州总医院麻醉科，广州 510010)

摘要：舒芬太尼是阿片类药物中镇痛效能最强的，麻醉诱导、麻醉维持和各种疼痛治疗处理过程中多应用舒芬太尼。舒芬太尼的安全范围广，不良反应呼吸抑制轻微，且镇痛作用时间比呼吸抑制时间更长。舒芬太尼给药方式多样，可通过静脉、鼻黏膜、皮下、硬膜外等途径给药。在创伤早期镇痛中，舒芬太尼因其与经典镇痛药物吗啡有等效的镇痛作用、更短作用起效时间和更少的不良反应而被普遍使用。

关键词：创伤；镇痛；舒芬太尼

创伤疼痛多为急性疼痛，严重创伤不仅产生剧烈疼痛，还会影响患者康复，甚至转变成慢性疼痛及心理影响。合理、有效的镇痛可减轻或防止疼痛对患者生理和心理造成的不利影响，促进康复[1]。舒芬太尼是芬太尼的衍生物，1976 年首次报道了化学和药理作用[2]，是阿片类药物中镇痛效应最强的，给药方式多样化，麻醉诱导、麻醉维持及各类疼痛治疗处理中多已应用舒芬太尼。在创伤早期的疼痛处理中，舒芬太尼虽然具有起效时间短、安全范围广、易于调控、非胃肠道用药途径等特点，但因为对阿片药物的认识不足、用药习惯及疼痛评估的粗略甚至缺失等原因，创伤后早期镇痛并不令人满意。现就舒芬太尼创伤早期镇痛的临床应用进展予以综述，以期为临床应用提供参考。

1舒芬太尼的药理学特征

1.1药动学特征舒芬太尼为芬太尼 N-4 噻吩基衍生产物，脂溶性比芬太尼高1倍，渗透生物膜更容易，能在效应部位更快达到有效血药浓度，产生临床镇痛作用。舒芬太尼在肝内经生物转化，随尿液和胆汁排出，代谢产物是去甲舒芬太尼，其活性约为舒芬太尼的1/10[3]。舒芬太尼的药动学参数：稳态分布容积(2.86±0.25) L/kg、清除率(12.7±0.8) mL/(kg·min)、消除半衰期160 min，表明其在体内不会产生明显蓄积现象。文欣荣等[4]对肝移植患者的研究发现舒芬太尼在肝内和肝外代谢率各为50%，表明肝功能不全的患者可以安全应用舒芬太尼，没有产生药物蓄积而发生明显的不良反应。以原形从肾脏排除的舒芬太尼<1%，清除率和半衰期在健康人和肾脏移植手术患者[5]之间差异无统计学意义，但肾脏移植患者的变异程度更大，用于肾移植患者时警惕药物浓度的变化差异而发生的不良反应。

1.2药效学特征舒芬太尼是高选择性μ1受体激动剂，等效剂量为芬太尼的1/10～1/5、吗啡的1/1000倍、阿芬太尼的1/50倍。舒芬太尼镇痛强，毒性低，安全范围广。舒芬太尼的治疗指数(LD50/ED50)为25 000[6]，分别是哌替啶的5000倍、吗啡的300倍、芬太尼的80倍。

Conti等[7]的研究显示，舒芬太尼对呼吸有轻度抑制作用，呼吸频率、呼吸动力和分钟通气量并没有显著改变。舒芬太尼与吸入麻醉剂合用时，在临床镇痛剂量下可引起呼吸抑制。与μ1受体的高选择性，舒芬太尼的镇痛作用强，呼吸抑制作用弱，呼吸抑制还能被纳洛酮快速有效拮抗。随着年龄的增加[8]，阿片受体对阿片类药更加敏感，呼吸抑制的风险也增加。

舒芬太尼可降低体循环阻力、心肌耗氧量、心率和心脏指数，使左心室舒张末压稍升高。舒芬太尼对心血管系统的影响明显小于吗啡、哌替啶和芬太尼，不仅普通外科而且心胸外科患者的术中血流动力学都更加稳定[9]。舒芬太尼对高血压患者的心脏射血分数仅仅表现为轻度或无明显抑制[10]。舒芬太尼与丙泊酚在镇静催眠药效上有相加作用，全身麻醉诱导时可减少丙泊酚的用量。刘礼胜等[11]的研究显示，随着舒芬太尼靶浓度从0.2 μg/L至0.8 μg/L，明显降低了睫毛反射与意识消失时丙泊酚的效应室浓度。舒芬太尼稳定的药代药效和极广的安全治疗范围使其被广泛应用于各类临床镇痛处理。

2舒芬太尼在创伤患者早期镇痛的应用

2.1静脉镇痛舒芬太尼常以静脉为临床常用的给药方式，还可以通过硬膜外、蛛网膜下腔、皮下和肌内注射等多种方式给药。舒芬太尼因其强大的镇痛作用及安全性常用于静脉镇痛。

国际急救医疗组织大多把吗啡作为安全、有效且最常用的创伤镇痛药物[12]，虽然治疗剂量处理创伤疼痛导致成瘾性的可能性较小，但使用受严格控制。为避免吗啡成瘾性，英军在战伤镇痛中使用反式胺苯环醇替代，虽然不良反应比吗啡少，但镇痛效果不如吗啡[13]。蒯丽萍等[14]通过灰色关联度分析的药学方法，评价了药物的镇痛强度、起效时间、药效维持时间、一次剂量单价和勤务评分等指标，舒芬太尼注射液从10种中枢性镇痛药物中被遴选出来，适宜作为战伤救治的镇痛药物，在战时急救使用。但该研究并未评价药物的不良反应及中枢性镇痛药物的成瘾性等，有待进一步临床研究及完善。

舒芬太尼与吗啡相比较，拥有相同的镇痛效果，而因为舒芬太尼μ阿片受体选择性更高，不良反应更小，静脉输注后舒芬太尼效应高峰时间仅5.6 min，镇痛起效时间更短，效果持续时间更持久而呼吸抑制时间更短。它的时量相关半衰期稳定[15]，更适合反复或持续应用，不产生药物蓄积。Bounes等[16]在一项双盲随机临床试验中比较了108例成年急性肢体创伤重度疼痛患者使用舒芬太尼和吗啡的情况。两组患者分别接受静脉注射0.15 μg/kg和每3分钟静脉滴注0.075 μg/kg舒芬太尼；0.15 mg/kg和每3分钟静注0.075 mg/kg吗啡至疼痛缓解。研究的主要目标是15 min后疼痛的缓解程度。在15 min内，74%的舒芬太尼组患者疼痛缓解，70%的吗啡组患者疼痛缓解。在9 min内，舒芬太尼组患者65%疼痛减轻比吗啡组46%更加明显。所有患者在第一个15 min，舒芬太尼的平均用药量为0.225 μg/kg，吗啡的平均用药量为0.3 mg/kg，说明舒芬太尼比吗啡在控制创伤性急性疼痛更快速有效，且总体镇痛作用效果相当。舒芬太尼靶控输注也可以作为静脉镇痛的选择，王两忠和王雄[17]选择舒芬太尼不同效应室浓度行静脉自控镇痛，发现舒芬太尼效应室浓度为0.12 μg/L时舒芬太尼镇痛效果最好，不良反应最少。肖彬等[18]研究了创伤巨大的开胸手术后舒芬太尼镇痛的有效血药浓度为0.07～0.92 μg/L，中位数为0.28 μg/L，所有患者达到有效镇痛同时未见镇静过度及明显的呼吸抑制。舒芬太尼的血药浓度达到0.2 μg/L时即会产生清醒镇静作用，而要达到意识消失，舒芬太尼的平均血药浓度需(17±8) μg/L。靶控输注静脉镇痛有效克服了药代学和药效学个体差异，效果确切，具有良好的可控性和安全性。

2.2黏膜镇痛脂溶性高的药物可以经黏膜迅速吸收入血，避免肝脏首关效应，生物利用度高，迅速达到有效浓度。经黏膜给药对专业设备和人员要求低，适宜创伤患者急救使用。在眼结膜滴入舒芬太尼，药物能迅速吸收入血达到有效镇痛浓度，并且不对眼结膜产生组织学影响[19]。舒芬太尼经鼻黏膜滴入也可以快速、无创、安全、有效地缓解疼痛。经鼻黏膜滴入和静脉注射等剂量舒芬太尼，发现经鼻黏膜组的血药浓度峰值低于静脉注射组，但有效血药浓度、持续时间、镇静镇痛效果与静脉注射组比较差异无统计学意义，呼吸抑制发生率则更低[20]。舒芬太尼经鼻黏膜给药也可以作为多模式镇痛中的一个途径，常常联合其他镇痛药物及镇痛途径发挥更好的镇痛效果，研究发现25 μg舒芬太尼经鼻黏膜给药复合帕瑞昔布钠40 mg静脉注射能显著缓解鼻内窥镜的急性疼痛，并最大程度避免阿片类药物的不良反应，提高了舒适性和安全性[21]。研究表明，经鼻黏膜滴入平均剂量37.7 μg的舒芬太尼，在10 min时疼痛评分从9以上平均下降了4.7(95%CI3.67～5.57)，20 min下降5.79(95%CI4.81～6.77)，30 min下降5.74(95%CI4.72～6.76)。另有12.5%的患者需额外的镇痛[22]。另有研究表明，下肢创伤患者经鼻黏膜滴入0.5 μg/kg 舒芬太尼镇痛，平均疼痛评分下降了4.3分[23]。但要高度警惕快速过度镇静、低氧血症和肌肉强直等的不良反应，特别是儿童用量过大时，这些不良反应更易发生。

2.3皮下镇痛皮下镇痛可在胸腹壁和四肢皮下肌肉内穿刺，操作简单安全；对患者的影响小，生命体征平稳，医患双方都容易接受。舒芬太尼通过血脑屏障后在中枢神经内与阿片受体结合产生中枢性镇痛的作用，主要是μ1阿片受体，得益于舒芬太尼能在皮下迅速吸收进入血液循环。另外由于镇痛药物引起的局部药物刺激和局部炎症等不良反应，可以在镇痛药物中加入利多卡因来降低发生率，并且有利于药物的吸收产生更好的镇痛效果。当皮下镇痛出现如穿刺部位的肿胀和疼痛时，还可以更换穿刺部位，选择部位较多。Kamiyoshihara等[24]研究表明，皮下镇痛技术简单且并发症少，皮下持续镇痛效果与硬膜外镇痛效果相似，胸段硬膜外镇痛不在是胸腔镜术后的必要选择。舒芬太尼复合罗哌卡因经肌间沟臂丛神经阻滞起效时间无影响，但能增强其术中镇痛效应，延长术后镇痛时间[25-26]。罗哌卡因复合舒芬太尼用于连续臂丛神经阻滞术后镇痛效果优于单用罗哌卡因。

2.4硬膜外镇痛舒芬太尼硬膜外镇痛，多用于术后镇痛或手术切皮前超前镇痛，且镇痛效果优于传统镇痛方式[27]，麻醉前创伤镇痛并不多见。舒芬太尼硬膜外镇痛的效应-剂量是芬太尼的4～6倍。唐轶洋等[28]系统评价了舒芬太尼与芬太尼用于硬膜外自控镇痛，检索文献至2012年，共纳入25个随机对照试验，1944例患者。分析结果显示，与芬太尼比较，舒芬太尼用于硬膜外镇痛效果更好，药物用量更少，镇痛期间需追加其他镇痛药物也更少，不良反应发生率更低。但也有研究推荐[29]0.5 mg/L舒芬太尼复合0.1%罗哌卡因作为关节置换疼痛控制的有效剂量，与1.0 mg/L组相比，不良反应明显降低，包括皮肤瘙痒、肢体麻木和运动障碍等不良反应。马四光等[30]研究认为，0.7 mg/L复合0.2%罗哌卡因硬膜外镇痛对肌力无影响，无过度镇静。多数研究结果舒芬太尼的硬膜外有效镇痛浓度为0.5～0.75 mg/L，1.0 mg/L时，镇痛作用没有提高，而不良反应发生率增加。为避免过度镇静，并延长舒芬太尼硬膜外镇痛的作用时间，可以在硬膜外镇痛药物中加入肾上腺素，类似于在硬膜外麻醉药物中加入肾上腺素收缩血管，减少药物吸收[31]。

3小结

舒芬太尼是一种高脂溶性、高选择性μ1阿片受体激动药，起效时间短，作用安全、强效、持久，对呼吸、心血管系统影响小、抑制轻，无组胺释放等的药理特性，缓解疼痛的同时意识影响不明显，不产生过度镇静，使其广泛应用于各类临床疼痛处理应用中。合理的选择药物剂量和给药方法是减少和避免舒芬太尼心动过缓、呼吸抑制和肌肉僵硬等不良反应的关键，这些不良反应又可以通过使用纳洛酮等拮抗药迅速和完全的逆转。舒芬太尼靶控输注可以维持药物的血药浓度，避免弹丸式给药产生血药浓度的波峰和波谷带来的药物不良反应和镇痛不全，舒芬太尼也将更加广泛地应用于临床各类疼痛处理。

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Application of Sufentanil in the Early Analgesia in Trauma PatientsSHAOWei-dong,ZHANGXing-an. (DepartmentofAnesthesiology,GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouCommand,Guangzhou510010,China)

Abstract：Sufentanil is the most potent opioid analgesics at present.It is widely used in anesthesia induction,anesthesia maintenance and pain management.The safety range of sufentanil is large,the adverse reaction and inhibition of respiration is slight,and the analgesic time is longer than the inhibition of respiration.Its administration has diverse ways,including intravenous,subcutaneous,nasal mucosa,epidural etc.In the early stage of trauma pain,sufentanil is widely used,because of its equivalent analgesic effect,shorter onset time and less adverse effects compared with the classical drug morphine.

Key words：Trauma； Analgesia； Sufentanil

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-04-20编辑：相丹峰

基金项目：全军医学科技青年培育项目(13QNP052)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.042

中图分类号:R614

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3378-03