血脂水平与乳腺癌关系的研究进展

郑　芳(综述),赵金波(审校)

(大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁 大连 116000)



血脂水平与乳腺癌关系的研究进展

郑芳△(综述),赵金波※(审校)

(大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁 大连 116000)

摘要：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。虽然目前发病趋势逐年上升，但是随着早期诊断和各种治疗手段的开展，乳腺癌患者生存率明显得到了提高。血脂在维持人体生命活动中占有重要地位，长期血脂代谢异常可导致心脑血管疾病的发生。近年来一些研究者发现血脂水平的变化影响乳腺癌的发生、发展。亦有研究表明在乳腺癌的治疗过程中，化疗、内分泌治疗、降脂药等均可影响患者的血脂水平。

关键词：乳腺癌；血脂；发生；预后；化疗；内分泌治疗

乳腺癌是导致女性死亡的常见恶性肿瘤之一，近年来发病率有升高趋势，据报道，乳腺癌的发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%[1]。随着早期诊断与综合治疗(包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗)的开展，乳腺癌患者的存活期得到了明显的延长[2-3]。脂质是人体必需的物质，具有十分重要的生理功能，血中脂质含量过高或过低均可能影响身体健康，如导致冠状动脉硬化等。现就乳腺癌的流行病学、血脂异常与乳腺癌的发生及预后的关系、主要的血脂成分对于乳腺癌的影响、乳腺癌的各种治疗手段对血脂的影响等方面进行综述。

1乳腺癌的流行病学

乳腺癌发病的危险因素研究较多，目前多位学者认为与以下因素相关：初潮年龄早、经期长(>35年)，首次生育>35岁，哺乳时间短，饮食高脂肪、低纤维且食入蔬菜水果少，曾患乳腺增生疾病、恶性肿瘤家族史等遗传因素和用避孕药物。徐雅莉等[4]收集了国内8个省市416例乳腺癌患者，发现我国女性乳腺癌发病的主要危险因素有体质指数≥24 kg/m2、初潮年龄≥14岁、绝经、曾有乳腺良性病变、生活压力过大、肿瘤家族史等。潘秀丹等[5]通过对沈阳市乳腺癌流行病学分析证实，乳腺癌发病的高峰分别为45～55岁以及65～80岁两个年龄组。流行病学研究表明，高脂饮食能增加患乳腺癌的风险性[6]。Goodwin等[7]研究了不同病理类型的乳腺癌患者与血脂的关系，发现三酰甘油水平的升高是一独立的乳腺癌危险因素。高脂饮食导致乳腺癌的机制可能为高脂/低纤维饮食刺激胰岛素抵抗，使雌激素水平增高，过量的胰岛素与雌激素协同刺激近绝经期妇女的瘤前病变。研究表明，乳腺癌恶性肿瘤患者的危险性与体质指数呈正相关[8]。绝经后妇女患乳腺癌的风险与体质指数及体质量呈正相关，但对于绝经前的女性来说，肥胖具有潜在保护作用[9-10]。

对于绝经后女性而言，雌激素的生成主要经由雄激素在脂肪细胞经芳香化过程产生的，绝经后女性体内脂肪组织越多，体内雌激素含量就越多。雌激素可通过细胞内雌激素受体发挥激素依赖的转录调节作用[11]。 一般情况下[12]，女性体内具有生物学活性的雌激素只占50%～70%，这部分雌激素具有调节细胞增殖、分化与凋亡的功能，可以促进乳腺癌细胞增殖与生长。脂肪组织分泌芳香化酶，脂肪细胞可以竞争性结合性激素结合球蛋白，同时雄烯二醇由于芳香化酶的作用变成雌二醇，而使具有生物学功能的雌激素增多，增加乳腺癌的发生风险[10]。

2血脂异常与乳腺癌的发生及预后

2.1血脂异常与乳腺癌的发生血脂异常与乳腺癌发生的关系，国内外文献报道较少，甚至有相反的报道。国内有报道血清总胆固醇、三酰甘油水平与乳腺癌的发生呈正相关，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)与乳腺癌的发生呈负相关，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)与乳腺癌的关系各家报道不一致。部分学者对乳腺癌的相关研究表明，乳腺癌发病与低胆固醇血症可能有关[13]。刘煦禾和唐来[14]研究发现,术后分期相对较晚的乳腺癌患者血清总胆固醇偏高，而HDL-C较低，提示血清胆固醇及HDL-C可能与乳腺癌的分期有一定的相关性。李国静等[15]收集52例未经治疗的乳腺癌患者和68例健康查体者空腹血清，检测血清胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C，结果显示乳腺癌组血清三酰甘油水平增高极为显著,血清胆固醇、LDL-C均有不同程度升高,而HDL-C下降，各指标异常检出率均与对照组比较差异有统计学意义，证实乳腺癌患者存在脂质代谢紊乱，高脂血症与乳腺癌具有相关性。全吉钟等[16]收集104例未经治疗的乳腺癌患者和100例健康女性进行对比，结果提示两组人群的血清LDL-C差异有统计学意义(P<0.05)，血清胆固醇、三酰甘油、HDL-C的变化比较差异均无统计学意义，在绝对数上血清三酰甘油呈正相关。Furberg等[17]研究提示，绝经后乳腺癌发生风险与HDL-C呈负相关。Han等[18]研究发现，在130例中国女性乳腺癌患者中，HDL-C水平降低，血清三酰甘油水平升高。周联合[19]研究发现，乳腺癌的发病率会随着血清总胆固醇的升高而降低。

部分学者认为,乳腺癌患者血清总胆固醇偏低一方面可能是由于癌细胞的过度增殖消耗大量脂类，而脂类是细胞膜的重要成分[14，20]。另一方面，也可能由于肿瘤细胞产生的细胞因子调控脂质代谢导致乳腺癌患者血清总胆固醇水平偏低。

高血脂导致乳腺癌的机制可能为：①高浓度三酰甘油导致性激素结合蛋白(睾酮-雌二醇结合球蛋白)减少，产生高浓度的游离雌激素，刺激乳腺上皮细胞增生分化，诱导至癌变；②血液中的高浓度不饱和脂肪酸被氧化生成过氧化物，产生过多自由基导致细胞突变。低胆固醇血症导致乳腺癌的机制可能为免疫细胞膜稳定性的降低导致免疫力下降，最终导致恶性肿瘤的发生。

2.2血脂异常与乳腺癌的预后血脂异常与乳腺癌的预后关系的报道指出，不同血脂成分的异常对乳腺癌的预后影响作用不同。Kroenke等[21]研究表明，血清胆固醇处于高限值组相比低限值组乳腺癌患者预后更差，死亡风险更高。另有研究表明，血清胆固醇水平与乳腺癌生存无明显相关[22]。Bahl等[23]对520例早期乳腺癌患者队列研究发现，血清胆固醇水平升高有增加乳腺癌复发风险趋势，而三酰甘油水平与乳腺癌复发、死亡无明显相关。郭莉等[24]研究发现，血脂异常组乳腺癌患者的复发转移率与病死率明显高于血脂正常组。姚宇锋等[25]研究指出，脂质代谢紊乱可能促进乳腺癌的复发转移。2011年Ahern等[26]对18 769例丹麦Ⅰ～Ⅲ期侵袭性乳腺癌女性患者的前瞻性队列研究证实，亲脂类他汀药物的使用能有效降低乳腺癌患者的复发率。一般肥胖患者容易出现血脂异常，Pfeiler等[27]研究表明，肥胖者易发生乳腺癌淋巴管浸润，且两者呈正相关。研究表明，绝经后的乳腺癌患者中，肥胖者较体质量正常者肿瘤常>2 cm，分期则以Ⅱ～Ⅳ期居多，且与肿瘤分期呈正相关[28]。

3相关治疗对乳腺癌患者血脂的影响

3.1化疗对乳腺癌患者血脂的影响化疗是乳腺癌综合治疗的主要内容之一。目前中晚期肿瘤患者的治疗首选化疗，化疗药物在对肿瘤细胞进行杀灭的同时也会对患者的其他机体指标有所影响[29]。化疗对乳腺癌患者血脂水平的影响，相关研究报道较少。董苑梅[30]收集128例乳腺癌患者化疗前后血清总胆固醇及三酰甘油变化进行相关因素分析，同时收集100例健康体检者作为对照组分析，研究发现乳腺癌患者一般伴有血清总胆固醇偏低现象，化疗药物可以将癌细胞抑制或杀灭，改善了乳腺组织的脂类合成功能，使患者的血清总胆固醇水平提高，而对患者三酰甘油影响不明显。盛树海等[31]选取106例接受化疗的乳腺癌患者，在化疗前和化疗疗程结束后1个月分别检验患者的血脂水平，将所得数据进行统计分析，结果化疗后与化疗前比较，血清胆固醇、三酰甘油、LDL-C水平均有升高(P<0.05),HDL-C水平没有升高。其原因可能为乳腺癌患者在化疗过程中为避免化疗引起的营养缺失、抵抗力下降、中性粒细胞下降，避免影响化疗进程，进食高热量、高脂肪性食物，且化疗期间减少户外运动导致。

3.2内分泌治疗对乳腺癌患者血脂的影响内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者术后重要治疗手段，内分泌治疗的基本药物有抗雌激素类、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类药物和孕激素。长期以来选择雌激素受体调节药物他莫昔芬(tamoxifen,TAM)一直公认为乳腺癌内分泌治疗首选药物,近几年临床研究证实用芳香化酶抑制剂治疗绝经后乳腺癌患者也有较好疗效[32-33]。绝经后妇女体内的雌激素依赖芳香化酶将肾上腺皮质的雄激素转化为雌激素，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的合成，从而减少了雄激素向雌激素的转化，降低了体内雌激素水平。促黄体生成素释放激素类药物通过竞争性与垂体前叶的促黄体生成素释放激素受体结合，减少黄体生成素和卵泡刺激素的分泌，从而使卵巢分泌雌激素下降。促黄体生成素释放激素类药物目前基本上是绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆卵巢切除的替代疗法。孕激素主要通过负反馈作用，抑制黄体生成素、卵泡刺激素、促肾上腺皮质激素的分泌，最终减少雌激素分泌；另外也可通过阻止雌激素受体在细胞核内的积蓄发挥抗乳腺癌作用。临床上孕激素主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，较少用于术后辅助用药。

TAM具有类雌激素作用，甚至可以降低乳腺癌患者血脂水平[34],已经证实TAM可降低绝经后乳腺癌患者血清胆固醇和LDL-C水平。谢瑞莲等[35]收集64例绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，一组患者接受阿那曲唑(治疗组)，另一组接受他莫昔芬(对照组)，检测不同时间段的血清总胆固醇、三酰甘油、LDL-C,结果治疗组服药后12个月时血清胆固醇明显升高，但是各时间段比较差异无统计学意义(P>0.05),对照组服药前后三酰甘油、HDL-C的变化差异无统计学意义(P>0.05),服药后6、12个月血清胆固醇、LDL-C有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)，证明TAM对绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者血脂的影响优于阿那曲唑。田丽军等[36]收集103例乳腺癌术后患者分别采用托瑞米芬(toremifene,TOR)和TAM治疗，结果TOR对血脂的影响程度与TAM相近，两组血清总胆固醇和LDL-C平均水平均较治疗前下降。不同的是TOR治疗组三酰甘油水平下降，而TAM组无明显变化。Saarto[37]报道,23例口服TOR 60 mg,另26例口服TAM 20 mg。治疗1年后，TOR和TAM治疗组血清总胆固醇水平较治疗前下降11%，LDL-C水平下降20%；TOR治疗组HDL-C水平升高14%，TAM治疗组下降5%。TAM治疗组三酰甘油水平明显升高，而TOR治疗组无明显变化。黄迪等[38]收集92例术后实施内分泌治疗的患者，动态抽血测定血清三酰甘油、总胆固醇、HDL-C、LDL-C，两年后发现三酰甘油升高，特别对于血脂正常及50岁以下的患者更明显。Gylling等[39]指出TOR和TAM降低血清总胆固醇和LDL-C的机制可能为：一方面是阻断胆固醇生物合成过程的限速酶(胆烯烷醇异构酶),从而使血胆固醇合成水平下降；另一方面TOR和TAM有部分类雌激素杨作用，可以调节肝脏LDL-C受体，促进LDL-C分解代谢。虽然内分泌治疗在乳腺癌的治疗中发挥了重要的作用，但可能对脂质产生影响，增加乳腺癌妇女的心血管疾病及代谢综合征的风险[40-41]。长期辅助内分泌治疗的患者应当加强血脂水平检测，以减轻其心血管疾病及代谢综合征的风险。

3.3降脂类药物对乳腺癌患者血脂的影响目前临床常用的降脂药主要是他汀类药物，其为甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床常用于心脑血管疾病的防治。近年来一些基础研究表明他汀类药物对于肿瘤细胞有抑制作用，起到抗肿瘤的作用[42-43]。但一部分临床试验未能证实这样的观点。Nickels等[44]分析了德国MARIEplus研究所收治的乳腺癌患者的数据时发现，他汀类药物与乳腺癌的死亡及复发风险无相关性。周俊翔和蒋刚[45]对他汀类药物及常见肿瘤之间进行了Meta分析，提示目前证据仅支持他汀类药物不影响乳腺癌的发生率。

4小结

近年来,关于血脂代谢水平与乳腺癌之间相关性的研究越来越受到研究者们的重视，但国内外的相关报道仍较少。目前关于乳腺癌手术治疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗与血脂水平的研究未见相关报道。随着乳腺癌检测及治疗手段的不断发展，随之带来的一些不良反应必须在临床工作中足够重视并及时采取相应治疗措施。一些临床试验表明，血脂代谢异常与乳腺癌的发生及预后有相关性，化疗及内分泌治疗可以影响乳腺癌患者的血脂水平，从而有可能增加了心血管疾病的风险。所以临床在治疗过程中应定期监测乳腺癌患者的血脂水平，应根据其水平采取相应治疗。

参考文献

[1]Smith TA,Cheyne RW.Predicting tumour response to anti-HER1 therapy using medical imaging:A literture review and in vitro study of[18F]-FDG incorportion by breast cells responding to cetu-ximab[J].Br J Biomed Sci,2011,68(3):158-166.

[2]陈登峰.多西他赛联合表柔比星在局部晚期乳腺癌新辅助化疗中的疗效[J].实用医学杂志，2010,26(22)：4194-4196.

[3]陈馨，王雪晨，袁毅路，等.新辅助化疗TThpC方案在局部晚期乳腺癌患者中的应用疗效分析[J].实用医学杂志，2010,26(15)：2798-2800.

[4]徐雅莉，孙强，单广良，等.中国乳腺癌发病相关危险因素：病例对照研究[J].协和医学杂志，2011,2(1):7-14.

[5]潘秀丹，王慧文，李洵.沈阳市乳腺癌流行病学分析[J].现代预防医学，2008,35(1)：22-23,26.

[6]Holmes MD,Hunter DJ,Colditz GA,etal.Association of dietary intake of fat and fatty acids with risk of breast cancer[J].JAMA,1999,281(10):914-920.

[7]Goodwin PJ,Boyd NF,Hanna W,etal.Elevated levels of plasma triglycerides are associated with histologically defined premenopausal breast cancer risk[J].Nutr Cancer,1997,27(3):284-292.

[8]Renehan AG,Tyson M,Egger M,etal.Body-mass index and incidence of cancer:a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies[J].Lancet,2008,371(9612):569-578.

[9]Prieto-Hontoria PL,Pérez-Matute P,Fernández-Galilea M,etal.Role of obesity-associated dysfunctional adipose tissue in cancer:a molecular nutrition approach[J].Biochim Biophys Acta,2011,1807(6):664-678.

[10]Rose DP,Vona-Davis L.Interaction between menopausal status and obesity in affecting breast cancer risk[J].Maturitas,2010,66(1):33-38.

[11]Gustafsson JA,Warner M.Estrogen receptor beta in the breast:role in estrogen responsiveness and development of breast cancer[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2000,74(5):245-248.

[12]Nelson LR,Bulun SE.Estrogen production and action[J].J Am Acad Dermatol,2001,45(3 Suppl):S116-124.

[13]Kim Y,Park SK,Han W,etal.Serum high-density lipoprotein cholesterol and breast cancer risk by menopausal status,body mass index,and hormonal receptor in Korea[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2009,18(2):508-515.

[14]刘煦禾,唐来.乳腺癌患者血浆总胆固醇及高密度脂蛋白与乳腺癌临床分期的相关性研究[J].海南医学院学报,2011,17(6)：806-808.

[15]李国静,罗春华,易虹,等.52例乳腺癌患者血脂检测结果分析[J].中国妇幼保健,2004,19(14):83-84.

[16]全吉钟,冯燕,王云峰,等.中国实验诊断学[J].中国实验诊断学,2014,18(1):109-110.

[17]Furberg AS,Veierod MB,Wilsgaard T,etal.Serum high-desity lipoprotein cholesterol,metabolic profile,and breast cancer risk[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(15):1152-1160.

[18]Han C,Zhang HT,Du L,etal.Serum levels of leptin,insulin,and lipids in relation to breast cancer in China[J].Endocrine,2005,26(1):19-24.

[19]周联合.保乳术与改良根治术治疗乳腺癌的临床对比研究[J].中国医药导刊,2012,14(1):34,39.

[20]郭莉，刘鹏熙，陈前军，等.血脂与受体双阴性乳腺癌预后相关性logistic回归分析[J].辽宁中医药大学学报，2011,13(4)：146-148.

[21]Kroenke CH,Chen WY,Rosner B,etal.Weight,weight gain,and survival after breast cancer diagnosis[J].J Clin Oncol,2005,23(7):1370-1378.

[22]Zhu QL,Xu WH,Tao MH.Biomarkers of the metabolic syndrome and breast cancer prognosis[J].Cancers,2010,2(2):721-739.

[23]Bahl M,Ennis M,Tannock IF,etal.Serum lipids and outcome of early-stage breast cancer:results of a prospective cohort study[J].Breast Cancer Res Treat,2005,94(2):135-144.

[24]郭莉,刘鹏熙,司徒红林,等.血脂、体质量指数与受体双阴性乳腺癌预后关系的临床研究[J].广州中医药大学学报,2010,27(2):103-105.

[25]姚宇锋,唐金海,秦建伟.脂质代谢紊乱对乳腺癌复发转移的影响[J].现代肿瘤医学,2011,19(12):2454-2455.

[26]Ahern TP,Pedersen L,Tarp M,etal.Statin prescriptions and breast cancer recurrence risk:a Danish nationwide prospective cohort study[J].J Nat Cancer Institute,2011,103(19):1461-1468.

[27]Pfeiler G,Treeck O,Wenzel G,etal.Correlation of body mass index and menopausal status with the intra-tumoral estrogen system in invasive breast cancer[J].Gynecol Endocrinol,2009,25(3):183-187.

[28]Maccio A,Madeddu C,Gramignano G,etal.Correlation of body mass index and leptin with tumor size and stage of disease in hormone-dependent postmenopausal breast cancer:preliminary results and therapeutic implications[J].J Mol Med(Berl),2010,88(7):677-686．

[29]Jemal A,Siegel R,Xu J,etal.Cancer statistics,2010[J].CA Cancer J Clin,2010,60(2):277-300.

[30]董苑梅.化疗对乳腺癌患者血清总胆固醇及甘油三酯水平的影响[J].中国中医药导刊，2013,15(8)：1364-1365.

[31]盛树海，郑进，刘广寅，等.乳腺癌患者化疗前后血脂和体质量指数的变化及其意义[J].实用肿瘤杂志，2013,28(4)：385-388.

[32]赵宏春.枸橼酸他莫昔芬片的处方改进[J].实用药物与临床，2010,13(4)：266.

[34]王东民.2009年圣安东尼奥乳腺癌研讨会内分泌治疗热点报道[J].中华乳腺病杂志，2010,4(2):183-187.

[35]谢瑞莲,王茂源,赖政洪,等.阿那曲唑和他莫昔芬对绝经后乳腺癌患者血脂影响的对比研究[J].实用医学杂志,2012,28(24):4153-4155.

[36]田丽军,徐兵河.托瑞米芬和他莫昔芬对血脂影响的对比研究[J].实用癌症杂志,2004,19(5):520-522.

[37]Saarto T,Blomqvist C,Ehnholm C,etal.Antiatherogenic effects of adjuvant antiestrogens:a randomized trial comparing the effects of tamoxifen and toremifene on plasma lipid levels in postmenopausal women with node-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,1996,14(2):429-433.

[38]黄迪,古维立,赵俐,等.辅助内分泌治疗对乳腺癌术后患者血脂水平的影响[J].实用医学杂志,2011,27(16)：2995-2998.

[39]Gylling H,Pyrhönen S,Mantyla E,etal.Tamoxifen and toremifene lower serum cholesterol by inhibition of delta 8-cholesterol conversion to lathosterol in women with breast cancer[J].J Clin Occol,1995,13(12):2900.

[40]Lewis S.Do endocrine trentments for breast cancer have a negative impact on lipid profiles and cardiovascular risk in postmenopausal women?[J]Am Heart J,2007,153(2)：182-188.

[41]袁彬,张灵小,李纲,等.乳腺癌患者应用内分泌药物治疗后合并脂肪肝的临床分析[J].现代肿瘤医学,2012,20(5):980-981.

[42]Boudreau DM,Yu O,Johnson J.Statin use and cancer risk:a comprehensive review[J].Expert Opin Drug Saf,2010,9(4):603-621.

[43]Klawitter J,Shokati T,Moll V,etal.Effects of lovastatin on breast cancer cells a proteo-metabonomic study[J].Breast Cancer Res,2010,12(2):16.

[44]Nickels S,Vrieling A,Seibold P,etal.Mortality and recurrence risk in relation to the use of lipid-lowering drugs in a prospective breast cancer patient cohort[J].PLoS One,2013,8(9):e75088.

[45]周俊翔，蒋刚.他汀类药物对肿瘤防治作用的临床证据评价[J].中国医院药学杂志，2014,34(15)：1286-1291.

Research Progress on the Relationship between Serum Lipid Level and Breast CancerZHENGFang,ZHAOJin-bo.(DepartmentofOncology,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116000,China)

Abstract:Nowadays breast cancer is one of the common female malignances.Although the incidence of breast cancer keeps increasing by years,the survival ratio is markedly improved owing to earlier diagnosis and all kinds of remedies.Lipids play an important role in the maintenance of human life and activity,and long term lipid metabolism abnormality may lead to cardiovascular and cerebrovascular diseases.In recent years,some researchers found that the changes of serum lipid level influence the breast cancer′s occurrence and development.Another study also showed that during the treatment of breast cancer,chemotherapy,hormonal therapy,lipid-lowering drugs can all affect the blood lipid levels.

Key words:Brest cancer; Serum lipid; Occurrence; Prognosis; Chemotherapy; Endocrinotherapy

收稿日期：2015-01-04修回日期：2-15-04-14编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.025

中图分类号:R737.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3913-04