肝脏因子在2型糖尿病中的作用

张　琳，费雯婕(综述)，宋光耀(审校)

(　1.河北医科大学研究生学院，石家庄 050017； 2.河北医科大学内科教研室，石家庄 050017；

3.河北省人民医院内分泌科，石家庄 050051)



肝脏因子在2型糖尿病中的作用

张琳1△，费雯婕1△(综述)，宋光耀2,3※(审校)

(1.河北医科大学研究生学院，石家庄 050017； 2.河北医科大学内科教研室，石家庄 050017；

3.河北省人民医院内分泌科，石家庄 050051)

摘要：大量实验研究表明，肝脏脂肪堆积与2型糖尿病(T2DM)的发展有关。在非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者体内存在葡萄糖及脂代谢的紊乱，而目前已知一些仅由肝脏或主要由肝脏分泌的蛋白质直接影响葡萄糖及脂代谢，与脂肪因子和肌肉因子类似，这些蛋白质被称为肝脏因子。包括第一个被发现的肝脏因子胎球蛋白A在内，这些肝脏因子在能量代谢以及胰岛素敏感性的调节中发挥着重要作用，研究它们在T2DM中的作用将为治疗T2DM提供新的思路。

关键词：2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；肝脏因子

肥胖已成为全球重要的公众健康问题,而腹型肥胖是死亡的独立预测因素[1]。肝脏脂肪堆积可以导致非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发生,它已成为世界范围内威胁健康的流行性疾病。早期有研究者提出，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发生、发展是由于缺乏肝源性胰岛素增敏物质这一假说[2]。通过对基因表达的综合分析也证明人类肝脏可以表达编码胞外蛋白质的多种基因，其中一些蛋白质对T2DM的发生具有一定的影响，这些仅由肝脏或主要由肝脏分泌的蛋白质即为肝脏因子。在NAFLD患者体内，肝脏因子的分泌发生了变化，它们可以影响能量平衡，葡萄糖代谢以及脂代谢。目前发现的主要肝脏因子有胎球蛋白A、成纤维生长因子21 (fibroblast growth factor 21,FGF21)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs)、性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)、硒蛋白P、血管生成素样蛋白6(angiopoietin like protein 6,ANGPTL6)等。现就主要肝脏因子对T2DM的作用进行综述。

1胎球蛋白A

胎球蛋白A(也称为α2-HS-糖蛋白)是调节人类代谢最重要的肝脏因子之一,它主要在肝脏表达[3]。研究证实，它是肝脏和骨骼肌胰岛素受体酪氨酸激酶的天然抑制剂[4]。有研究发现[5]，缺乏编码胎球蛋白A基因的小鼠，其胰岛素信号有所改善，表明胎球蛋白A可能对调节胰岛素敏感性具有重要作用。人胎球蛋白A基因单核苷酸多态性与T2DM存在相关性，支持了胎球蛋白A有调节代谢的作用[6]。在寻找导致肝脏胎球蛋白A表达改变的因素时，发现脂肪肝小鼠胎球蛋白A信使RNA表达增加[7]。另外，有研究发现肝脏脂肪含量高的人群其循环中胎球蛋白A水平增加且独立于肥胖[7]。非酯化脂肪酸通过增加核因子κB活性促进胎球蛋白A的表达[8],而高葡萄糖水平通过激活细胞外调节蛋白激酶1/2信号途径增加其表达[9]。

人类横断面及纵向研究显示，循环中胎球蛋白A水平与早期动脉粥样硬化标志物水平以及代谢综合征组分呈较强的正相关并与胰岛素敏感性呈负相关，且均独立于肥胖这一因素。另外有研究显示，高浓度的胎球蛋白A对新发T2DM具有较强的预测性[10]。

来自动物研究的信息也支持了胎球蛋白A与心血管疾病之间存在关联。高浓度的胎球蛋白A可以预测心血管疾病的发生[11]，且独立于其他已确立的风险因素，表明胎球蛋白A是联系人类NAFLD和代谢性疾病的一个重要肝脏因子。

2FGF-21

FGF-21可能是另一个重要的肝脏因子，它对禁食小鼠代谢的调节具有重要作用[12]。离体培养小鼠3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞，用FGF-21干预24 h后，细胞对葡萄糖的摄取增加，而且在雄性Lepob/ob和Leprdb/db小鼠以及肥胖雄性ZDF(zucker diabetic fatty)大鼠(一种被广泛认可的先天遗传性T2DM和肥胖病的动物模型)，FGF-21治疗后肝脏三酰甘油、血浆三酰甘油以及葡萄糖水平减少[13]。这些变化与能量消耗增加导致的体质量降低有关。有趣的是，FGF-21也大大改善了消瘦及肥胖小鼠肝脏和外周胰岛素的敏感性而独立于体质量和脂肪的降低[14]。FGF-21也刺激了细胞外调节蛋白激酶1和2的磷酸化并调节基因的表达。例如，FGF-21特异性地降低了肝脏转录因子胆固醇调节元件结合蛋白1的水平，这诱导了肝脏脂肪生成并且增加了肝脏及白色脂肪组织代谢辅助激活因子1α的表达。此外，FGF-21可能对保护Leprdb/db小鼠β细胞功能具有作用。然而，到目前为止这些动物研究结果很难转化到人类。出乎意料的是在肥胖，胰岛素抵抗，NAFLD或T2DM个体FGF-21水平不断增加而不是减少，这与肝脏脂肪和碳水化合物信号增加有关。而且肥胖和胰岛素抵抗引起啮齿类动物和人类对FGF-21的抵抗[15]。

3IGFs

IGFs在结构和功能上与胰岛素相关，它在许多组织中表达。然而，大多数循环中IGF-1来源于肝脏，因此可以认为IGF-1是一种肝脏因子。IGF-2和IGF-2的作用受它们与胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins,IGFBPs)结合的调节。这些结合蛋白是IGFs的储存库并将IGFs从循环中运输至外周组织。IGFBPs可能也调节IGFs的生物学作用。IGFBPs也被认为具有独立于IGF的作用，尤其是IGFBP-3对癌症[16]，T2DM和营养失调的病理生理具有直接的正向作用。

有趣的是，在人类给予存在和不存在T2DM的个体IGF-1降低了血糖水平并改善了胰岛素敏感性。糖尿病风险在IGFBP-1 和IGFBP-2高基线水平的女性中大大降低。相反，IGFBP-3水平与糖尿病风险呈正相关，但未发现总IGF-1水平和糖尿病之间存在显著关系。然而，游离IGF-1水平对T2DM风险的作用受胰岛素水平的影响[17]。IGF-1水平在NAFLD患者降低[18]。关于IFGBPs调节方面的数据非常少,一项研究显示在NAFLD患者肝脏IGFBP-3表达上调[19]。

4SHBG

SHBG主要由肝脏分泌，它对调节人类代谢具有重要作用。然而，SHBG在代谢性疾病中的作用尚不明确。

运用孟德尔随机化方法的大型研究证实，高浓度的SHBG 可以降低人T2DM的发病风险[20]，而低浓度的SHBG与心血管疾病风险的增加有关。研究发现，葡萄糖和果糖作为肝脏脂肪从头合成的强诱导物，它们能降低肝细胞SHBG的表达[21]。肿瘤坏死因子和白细胞介素1β也对慢性低度炎性疾病，如肥胖和T2DM时肝脏SHBG表达的下调具有重要作用[22-23]。与在动物研究中的发现相一致，当人类肝脏脂肪积聚时SHBG循环水平降低[24]。而且，通过生活方式干预降低体质量后，循环中SHBG的水平增加且增加程度与肝脏脂肪含量降低密切相关。此外，SHBG循环水平与肝脏胰岛素敏感性密切相关，并且独立于已确立的混杂因素，如循环脂联素水平和胎球蛋白A水平[25]。

目前，人们对影响SHBG循环水平的因素已有相当的了解，但SHBG如何对糖代谢产生影响还不十分明确。循环SHBG可以调节性激素的生物活性和信号。游离SHBG结合细胞表面的SHBG受体后，形成SHBG-SHBG受体复合物，性激素(如雌二醇和5α-雄烷-3α,17β二醇)可以激活此复合物。已证实，此信号通路参与了某些器官，如前列腺和乳腺组织癌症的发生[26]。研究发现，通过SHBG受体的信号对调节葡萄糖代谢也具有重要作用[27]。

5硒蛋白P

硒蛋白P(由SEPP1编码)主要由肝脏产生，且作为一个供应硒的蛋白质。在T2DM患者的肝脏中硒蛋白P上调，并且高水平的硒蛋白P与胰岛素抵抗有关[28]。此外，葡萄糖和棕榈酸可以上调(以及胰岛素下调)肝细胞中SEPP1 信使RNA的表达[28]。而且，硒蛋白P可能诱导体外和动物的胰岛素抵抗[28]。研究发现，葡萄糖代谢调节紊乱的患者循环中硒蛋白P水平升高而且与胰岛素抵抗、炎症以及颈动脉-中层厚度呈正相关[29]。另外有研究显示，T2DM患者血清硒蛋白P水平与脂联素呈负相关[30]。缺乏硒蛋白P的小鼠血液中脂联素的水平增加，提示肝脏因子硒蛋白P与脂肪因子脂联素之间存在关联[30]。尽管胎球蛋白A和SHBG参与了人类代谢性疾病，但硒蛋白P在T2DM中的主要作用证据稀少，然而从动物研究获得的数据表明硒蛋白P可能是未来药物作用的新靶点[31]。

6ANGPTL6

部分血管生成素样蛋白在脂质、葡萄糖以及能量代谢中发挥重要作用。ANGPTL6可能是对人类代谢具有重要作用的一个肝脏因子，它主要由肝脏分泌进入循环。在小鼠，缺乏此种蛋白质与肥胖、骨骼肌和肝脏脂肪聚集、胰岛素抵抗以及能量消耗降低有关[32]。尽管动物研究发现ANGPTL6对代谢调节发挥作用[33]，但很少有研究涉及此蛋白在人类的作用。一项小规模的人类研究发现，T2DM患者ANGPTL6循环水平增加而且这种蛋白质的水平与空腹葡萄糖水平呈正相关[34]。然而，仍不能证明T2DM患者对ANGPTL6抵抗。

7结语

在能量正平衡的条件下，内脏脂肪组织的增大与T2DM风险的增加有关。肝脏脂质堆积导致葡萄糖产生增加和血脂异常，促进了代谢性疾病的发生。脂肪变性以及存在炎症的肝脏通过释放肝脏因子影响代谢。肝脏因子可能是从单纯性脂肪肝进展为肝脏并发症严重阶段的主要标志物，也可能作为识别T2DM风险患者的标志物。而且，它们可以作为预防和治疗NAFLD相关疾病的重要药物靶点。因此，在预防和治疗T2DM方面，肝脏因子作为新的靶点应给予更多地关注。

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The Role of Hepatokines in Type 2 Diabetes MellitusZHANGLin1,FEIWen-jie1,SONGGuang-yao2,3.(1.GraduateStudentInstitute,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofInternalMedicine,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 3.DepartmentofEndocrinology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract:A large quantity of experiments have demonstrated that the fatty liver is associated with type 2 diabetes mellitus(T2DM).In patients of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD),there is dysregulated glucose and lipid metabolism.Additionally,several proteins that are exclusively or predominantly secreted from liver are now known to directly affect glucose and lipid metabolism.Similar to the adipokines and myokines，these liver-derived proteins are known as hepatokines.Including the first hepatokine-fetuin-A,the hepatokines have important roles in regulating energy metabolism and insulin sensitivity.The studies of hepatokines in T2DM will provide a new treatment idea.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Nonalcoholic fatty liver disease; Hepatokines

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-19编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.037

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)19-3556-03