肠道菌群与疾病的关系

肠道菌群与疾病的关系

杨异卉，李玲，黄海丽，王晨曦

(哈尔滨医科大学天然药物化学教研室，黑龙江 哈尔滨 150081)

摘要：人类体内的肠道菌群与某些疾病的发生、发展有着重要的关联。研究表明肠道菌群不仅与肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等癌症的发病有关，还与肥胖症和糖尿病的发病有着密切的关联。肥胖症和糖尿病均属于代谢性疾病，并伴有持续低度炎症。肠道菌群参与机体的能量代谢和储存，菌群失调产生内毒素引发机体炎症等，因此，肠道菌群从多方面参与肥胖症和糖尿病的病程发展。

关键词：胃肠道菌；癌症；肥胖症；糖尿病

基金项目：中国博士后科学基金(No.2013M540306)

作者简介：杨异卉，女，博士研究生，研究方向：天然药物的活性成分及代谢，Tel:13936694021,E-mail:yangyihui19790508@sina.com

中图分类号：R37文献标识码：A

The relationship of gut microbes and disease

YANGYi-hui,LILing,HUANGHai-li,WANGChen-xi

(DepartmentofNaturalMedicinalChemistry,HarbinMedicalUniversity,Harbin150081，China)

Abstract：There is an important link between gut microbes and the development of some diseases.Some studies have shown that gut microbes is related to the onset of cancer,such as colon cancer,gastric cancer,liver cancer and breast cancer，and it also influence the development of obesity and diabetes.Obesity and diabetes are metabolic diseases and accompanied by persistent and low-grade inflammation.Gut microbes participate in metabolism and storage of body′s energy.Endotoxin，produced in dysbacteria，can trigger the body′s inflammation.Therefore，gut microbes take part in the progression of obesity and diabetes in many directions.

Key words:Gut microbes；Cancer；Obesity；Diabetes

人肠道菌群主要由拟杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属、梭杆菌属、消化链球菌属等专性厌氧菌组成,而乳酸杆菌属、肠杆菌属、肠球菌属和链球菌属等在内的兼性厌氧菌则存在数量较低[1～3]。肠道菌群被证明不仅构成黏膜屏障，参与食物消化，刺激免疫，同时作为内化的环境因素它们还与人类疾病密切相关。以小鼠为模型的实验研究表明，肠道菌群不仅在结肠癌和胃肠道癌的病程发展中起主要作用，还参与肝癌和乳腺癌等肠外癌症的发病[4,5]。此外，一些研究者发现除癌症外，糖尿病和肥胖症等诸多疾病都与肠道菌群有关。目前，有关疾病与肠道菌群的相关性研究已成为热点，本文即将对此进行简要综述。

1肠道菌与癌症

早期人们一直认为，肠道细菌除了在排便时作为病原体存在外，一直是肠道内无关紧要的细菌。但目前普遍认为肠道菌群具有参与机体维护健康的共生作用。肠道菌群失衡，将对慢性肠道疾病的发展产生重要影响。近年来研究显示，许多炎症的发生同肠道内细菌和细菌产物有着密切的关系，并且认为肠道菌群在结肠癌和胃肠道癌发展中起主要的作用。此外，以小鼠为模型的研究结果表明，结肠细菌也影响肝癌和乳腺癌等肠外癌症的病程发展[5]。

1.1肠道菌与结直肠癌早在1975年，研究发现通过化学诱导使无菌小鼠患上结直肠癌的几率只有20%，而使正常环境下生存的小鼠患上结直肠癌的几率高达93%，并且会生成多种肿瘤[6]。因此，推测微生物参与了小鼠的结直肠癌的病程发展，从那时起，大量的实验证实肠道菌群与结直肠癌之间存在密切的关系。结直肠癌患者自身的肠腔菌群与癌组织菌群构成存在差异，同时与健康人的肠黏膜和肠腔菌群构成亦存在较大差异。例如，与健康人群相比，结直肠癌患者的肠黏膜菌群、双歧杆菌数量有所降低，而梭杆菌、卟啉单胞菌、消化链球菌却较富集[7]。

对于结直肠癌的发生，大肠中庞杂的细菌群体起着重要的作用。例如，以基因突变的结直肠癌小鼠为模型的实验发现，处于普通微生物环境中的小鼠的肿瘤生长速度显著快于无菌环境中的小鼠[8]。Cuevas-Ramos等[9]发现，对于结肠黏膜表面病变并形成结肠腺瘤的大肠癌患者而言，其体内的侵袭性大肠杆菌数目明显多于结肠黏膜正常的大肠癌患者。这表明，一个特定的菌株可以引起一个恶性病变。除此之外，牛链球菌也影响着结肠癌，牛链球菌的补充剂以及从此菌细胞壁中提取的抗原都能够引起肠道黏膜腺窝畸变，过度增生，同时加速致癌物质诱导的大鼠体内标志物的扩散[10]。大量研究显示，牛链球菌、类杆菌、梭状芽孢菌和幽门螺旋杆菌等细菌可诱导癌症的发病[3,11,12]，而嗜酸乳杆菌和双歧杆菌等细菌则相反，它们被证明能抑制致癌物诱发的结肠肿瘤的恶化[13,14]。由此可见，似乎 “有害” 细菌和“有益”细菌之间的平衡将会影响癌症的病程发展。

1.2胃肠道菌与胃肠癌幽门螺杆菌是一种定殖在人类胃和十二指肠黏膜中的革兰氏阴性螺旋细菌。幽门螺杆菌是胃癌形成的主要原因，另外它能降低肠道微生物的种类，而人肠道微生物多样性降低与结肠癌密切相关，胃癌的发生是一个多步骤、多因素进行性发展的过程，它由许多个人及环境因素造成[15]，其中，最重要的是幽门螺旋杆菌感染。虽然大部分感染者没有发展成消化性溃疡或胃癌，但幽门螺旋杆菌与癌症之间的因果关系是明确的，是被大量的流行病学病例资料及动物实验研究数据所支持的[16]。

胃肿瘤和幽门螺旋杆菌感染之间的密切关系，早已被广泛接受，并且幽门螺旋杆菌被联合国世界卫生组织和国际癌症研究机构定为一级致癌源。通过对患有胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的病人进行研究，科学家们获得了最有说服力的证据，证明幽门螺旋菌在胃肿瘤的恶性转化过程中起到了关键的作用。幽门螺杆菌被成功消灭后，不仅使患者的胃部肿瘤消失，同时也促进胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的消失。因此，通过控制幽门螺旋杆菌的数量即可在一定程度上控制胃癌的病程发展[17,18]。

1.3肠道菌与其他癌症肠道菌群，通过代谢及免疫途径，对全身的健康和疾病均产生广泛影响。有研究发现肠道细菌在肠外器官的癌变过程中也产生影响。肝螺杆菌，是一种定殖在动物的肝胆及肠道，能引起增殖性肝炎、肝癌、盲结肠炎的肠肝螺杆菌。有研究人员利用小鼠为模型，探讨肝螺杆菌是否会促进黄曲霉毒素B1或转基因丙型肝炎病毒诱导的肝癌的发生。研究者假设肠道菌会从下部肠道转运至肝脏，促进肝脏炎症的发展，加速肿瘤的形成。结果得到了证实，他们的确观察到所有肠下部接种肝螺杆菌且持续定殖的小鼠发生肝肿瘤和其他恶性肿瘤的数量都有所增加。这可能是由于肠道菌群损害结肠黏膜上皮细胞的完整性，导致细菌和/或管腔毒素进入门静脉被循环吸收也可能是存在于低位肠道的微生物刺激炎性细胞因子和生长因子的分泌，这些因子通过门静脉循环被直接带到肝脏。因此，研究人员得出结论：小鼠肝癌的发生与来自于低位肠道的肝螺杆菌有关[19]。

研究发现，肝螺杆菌不仅使小鼠肿瘤模型中肠息肉的数量增加，也增加其乳腺肿瘤的发病率。然而，小鼠的乳腺肿瘤与人类不同，因此，肝螺杆菌对人类乳腺肿瘤的影响还需进一步研究阐明[19]。综上所述，由于胃肠道菌群参与了癌症的发展，因此可以考虑通过调节菌群之间的平衡(种类和数量)来影响癌症的病程发展，从而起到辅助治疗的作用。

2肠道菌与肥胖症

肥胖是一种慢性疾病，它的特征是肠道的能动性改变与持续的轻度炎症。最近的研究表明，肥胖症和肠道菌群密切相关，肠道菌群可以通过调节黏膜屏障功能增加炎症，从而影响肥胖症。有研究者利用无菌动物模型研究代谢性疾病，通过对比无菌条件与常规条件下生长的小鼠，发现为了保持相同的体重，无菌条件下生长的小鼠需要获取更高的热量。将常规条件下生长的小鼠肠道中的菌群注射给无菌小鼠后，尽管减少了食物的摄入，但其体重和脂肪仍然增加了[20]。

2.1肠道菌群与能量代谢肥胖症与肠道内两大优势菌门相对丰度的改变密切相关。研究表明，肥胖人与瘦人相比，肠道中厚壁菌门相对比例上升，而拟杆菌门相对比例下降，且肥胖人的肠道菌群具有较强地从食物中获得能量的能力[21,22]。肠道细菌发酵的最终产物为短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，SCFAs可以作为信号分子刺激G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，Gpr)。Gpr41受体主要在肠道上皮细胞表达，它可能是一个能量调节器，通过影响能量平衡来调节机体的能量，而这种调节作用依赖于肠道菌群和它们的代谢能力[23]。

Bäckhed等[24]的研究发现肠道菌群可以促进肥胖症的发生。肠道菌群的代谢活动可以促进机体从食物中摄取热量，并将这些热量储存在脂肪组织中以备后用，同时为微生物的生长、增殖提供能量和营养物质。肠道菌群可促进机体吸收在肠道内生成的单糖。一些研究人员用无菌小鼠与正常小鼠做研究，发现无菌小鼠与正常小鼠相比，小肠绒毛下面的毛细血管的量只有后者的一半，也就是说肠道细菌促进了小肠毛细血管的形成，有利于机体对糖类的吸收。肠道菌群还可诱发肝脂肪、碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element-binding protein，ChREBP)和固醇调节元件结合蛋白1(liver sterol response element-binding protein type-1，SREBP-1)的生成。ChREBP和SREBP-1协同介导肝脏细胞对葡萄糖和胰岛素的反应，是进行脂肪生成的转录因子。它们使葡萄糖与乙酰辅酶A羧化酶1和脂肪酸合酶结合，从而使得三酰甘油在肝脏中积累，增加机体肝脏脂肪的合成。

2.2肠道菌群与炎症肥胖的特征之一是肠道持续的轻度炎症。Weisberg等[25,26]研究发现高脂饮食可造成肠道菌群失衡，条件致病菌比例增加，共生菌比例下降，特别是降低了保护肠屏障的细菌数量，影响肠上皮细胞基因的表达，导致肠道通透性增加，使得脂多糖等内毒素进入人体，被免疫细胞识别后将产生多种炎症因子，如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，使得机体进入低度炎症状态，产生代谢异常，最终使得食物中摄取的能量更容易转化为脂肪累积于皮下，造成肥胖[27]。另外，Tsai等[28]研究同样发现长期高脂饮食的人，他们的肠道细菌会诱发轻度炎症并调节能量代谢，增加能源产量，从而促使肥胖症的发生。

3肠道菌与糖尿病

糖尿病是人类目前尚未攻克的疾病之一，其发病机制与很多因素有关。研究发现，肠道菌可以通过影响胰岛素抵抗、血糖、代谢等因素影响糖尿病。

3.1胰岛素抵抗因素体重增加以及胰岛素抵抗都与肠道细菌密切相关，特别是其中一种名为厚壁菌门的肠道细菌。该细菌可以通过降解多糖提供额外的热量来源，而在大部分情况下这些多糖会被哺乳动物直接以大分子消化或者不消化，且利用效率较低[29]。肠道细菌通过降解多糖，使之转化为更易消化的物质，从而能被人和细菌本身更好地吸收利用，但是，与此同时也增加了糖尿病患者本身血糖的负担[30]。实验证明，在治疗Toll样受体2(TLR2)缺陷时，使用抗生素使厚壁菌门下降到正常水平，脂肪减少，血清脂多糖降低，从而使胰岛素敏感性增加，即改变肠道菌群可以逆转胰岛素抵抗。因此，可以通过调节厚壁菌门的数量来控制糖的摄入，从而控制糖尿病的病程发展。

3.2血糖因素糖尿病患者的肠道菌群数量及比例往往失调。很多以小鼠为模型的实验证明，肠道菌群中部分肠道菌(益生菌)数量变化与血糖值变化呈负相关，即当血糖值升高时，肠道内的有益菌(双歧杆菌、乳酸杆菌等)数量减少而使用药物治疗后，血糖值降低，有益菌数量增加[31,32]。而无论是使用升糖还是降糖物质改变血糖，某些条件致病菌，如大肠杆菌、肠球菌、真菌等，其数量均呈递增状态。此外，也有实验表明，肠杆菌、肠球菌、真菌与血糖变化之间的关系规律不明显[31～33]。因此，通过对肠道菌群特别是益生菌的种类、数量及相应比例进行检测，可以反映出血糖的变化情况，综合反映糖尿病病程的变化[32]。

3.3代谢因素肠道细菌最重要的代谢功能是能够发酵食物中宿主自身不能消化、分解的碳水化合物，包括大分子植物多糖(抗性淀粉、纤维素、半纤维素、胶质)和部分寡糖(寡果糖、菊粉等)以及由上皮细胞产生的内生黏液，并且将这些碳水化合物转化为代谢终产物-短链脂肪酸(SCFA)。肠道细菌参与宿主的物质代谢，与宿主发生共代谢关系，并且影响宿主的其他系统的代谢功能[32,33]。糖尿病患者的代谢功能往往出现紊乱和缺损，通过芽孢杆菌、乳杆菌等对物质代谢的保护和促进，特别是多糖和膳食纤维代谢保护与促进，使宿主的代谢功能更加完善。

糖尿病患者大多数伴有免疫力下降和慢性炎症，免疫细胞大多数出现失调。肠道中菌群的变化，可以成为免疫系统的诱发剂和调节剂，预防病原体和抗病原体引起的免疫损伤，同时也直接影响局部组织修复机制即自我平衡的功能[34,35]。因此，肠道菌群可以通过影响免疫和炎症进而影响糖尿病的病程发展。

总之，肠道菌群在许多疾病的发展过程中扮演着重要的角色，因此可以通过调节肠道菌群来改善症状。例如，在癌症治疗的过程中，可以通过调节“有害”和“有益”肠道细菌的平衡辅助治疗癌症或者在糖尿病的过程中，通过改变某些肠道菌的数量，从而改变胰岛素抵抗及物质和能量的代谢。以动物为模型进行肠道菌群与疾病关系的研究已取得深入的进展，但肠道细菌种类繁多，数量庞大，功能复杂，还有许多尚未发现的作用及机制，并且在人体方面的研究还需更多地探索。

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