脊髓胶质瘤临床治疗进展

杨钟会综述 初明审校

综 述

脊髓胶质瘤临床治疗进展

杨钟会综述 初明审校

脊髓胶质瘤；治疗；进展

脊髓胶质瘤为中枢神经系统发病率相对较低的肿瘤之一，约占整个椎管肿瘤的10%，年发病率约为0.22/10万[1]，病理类型也较多，主要分为室管膜瘤、星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、神经节神经细胞瘤、混合型星形和胶质母细胞瘤等，而前两者最多见，大约各占40%。在成人中，大多数脊髓胶质瘤是室管膜瘤，而在儿童中最常见的病理学类型是星形细胞瘤[2，3]。目前对于脊髓胶质瘤的治疗方案也呈现多样化，包括显微外科手术、放化疗、免疫治疗等。本文结合相关文献，对脊髓胶质瘤常见类型(室管膜瘤、星形细胞瘤)的临床、影像学特点、临床治疗现状及进展作一综述。

1 临床分型及特点

脊髓胶质瘤呈节段性分布，好发于颈段、胸段，腰骶段次之，发病高峰年龄10～40岁，其中室管膜瘤和星形细胞瘤为最常见病理类型。室管膜瘤约占所有髓内肿瘤40%，成人多见，男性患者略多于女性患者，约占56.9%[4]，好发于颈髓和/或腰骶段。2007年WHO肿瘤组织学分类将室管膜瘤分为以下3个级别：I级，包括室管膜下瘤、黏液乳头型室管膜瘤；II级，室管膜瘤，包括细胞型、乳头型、透明细胞型和伸长细胞型[5]等4个亚型；III级，间变性室管膜瘤。髓内星形细胞瘤占所有中枢神经系统(CNS)星形细胞瘤的3%～4%。组织学上，主要分为毛细胞型(WHO I级)、纤维型(WHO II级)、间变性(WHO III级)和多形性胶质母细胞瘤(WHO IV级)[6]。髓内星形细胞瘤大部分为低度恶性，为I～II级患者，如果达到全切，预后尚可；少数为III～IV级患者，预后较差。

1.1 临床表现 脊髓室管膜瘤临床表现和星形细胞瘤相似，肿瘤生长缓慢，病程一般较长，若伴有囊性变或出血时，病情可能突然加重。患者早期症状多不典型，首发症状多表现为肿瘤部位相应肢体疼痛，可能与髓内丘脑束纤维受肿瘤组织压迫、脊髓部分缺血有关。有的患者入院时症状为肢体活动障碍，一侧肢体麻木、无力或者束带感，有的累及对侧肢体，有的患者伴有感觉障碍，感觉障碍多为自上而下发展，感觉平面多不明显。圆锥部位脊髓肿瘤常可在早期出现膀胱直肠功能障碍，如尿潴留、尿失禁和便秘。

1.2 影像学特点 X线平片对髓内胶质瘤诊断意义不大，仅能通过显示椎管有无扩大，骨质有无破坏，间接判断椎管内脊髓受压受损程度。CT平扫虽有一定价值，但不能全方位清晰显示肿瘤。目前，MR在临床应用最广泛，具有较高的诊断价值，不仅能从矢状位、冠状位、轴位3个方向立体观察肿瘤位置、形态，而且可以在经过增强显影后，根据某些肿瘤自身的信号强度，能获得初步诊断，明确肿瘤的位置、大小、数目及其与脊髓毗邻关系，甚至可以确定部分肿瘤的性质。Pallud等[7]报道MR对比增强在肿瘤鉴别诊断、手术方法的选择及评估预后方面发挥了重要作用。脊髓血管造影对肿瘤周边供血动脉显影清晰，对手术有一定指导价值。

脊髓内室管膜瘤MR平扫主要表现为病变相应节段脊髓不规则增粗，其内信号强度不均，T1加权像呈等或者略高信号，T2为高信号，增强后为均匀一致的轻至中度强化。星形细胞瘤MR显像类似于室管膜瘤，但增强后为不均匀散在性强化。髓内胶质瘤若发生囊变或者出血时，信号强度呈现高、中、低不等，为各种混杂信号，这可能与血红蛋白分解产物含铁血黄素颗粒分布有关。

2 手术治疗

2.1 手术时机把握 对于大多数脊髓胶质瘤而言，积极外科手术切除已普遍被认可为最有效的治疗策略[8]。但是对于手术时机的把握，学者主张意见不一。有的学者认为手术对脊髓功能破坏性大，需先行观察，待脊髓明显受损时进行手术，部分患者经过显微手术切除肿瘤后可以获得脊髓功能不同程度的恢复。但随着神经影像诊断技术提高，越来越多的早期脊髓胶质瘤在未出现明显症状前就已被诊断，对于这类患者，有的学者认为发现肿瘤后尽快最大范围安全切除，避免患者脊髓功能进一步受损[9]。

2.2 显微神经外科治疗 室管膜瘤起源于脊髓中央管的室管膜细胞，呈灰红色或黄褐色，向外膨胀性生长，一般与周边分界清楚，大多属于WHO I或II级,为低度恶性肿瘤，外科手术切除预后良好[2]。Oh等[10]报道348例脊髓室管膜瘤患者手术全切除268例，次全切除+术后放疗47例，仅仅次全切除33例，经对比后发现，全切除能为患者提供了最佳的预后状态，明显延长的肿瘤进展时间和总生存期，并且只有全切除能提高总生存期，也证实了手术仍是当前脊髓室管膜瘤主要治疗手段。Azzazi等[11]研究认为室管膜瘤常伴有囊腔或脊髓空洞，考虑为肿瘤膨胀性生长，压迫造成血液循环障碍，引起脊髓间质水肿所致。在显微外科手术中，术者先初步探查病灶与正常组织毗邻关系，从最清晰处开始分离肿瘤与正常脊髓，粘连严重区域应先延缓操作，从另一侧相对清晰处继续分离。脊髓组织娇嫩，显微镜下外科操作尽量要轻柔，切忌粗暴，避免直接牵拉造成副损伤，还需注意保护脊髓周边供血动脉、引流静脉，直至达到全切。对于伴有脊髓空洞且有分隔的病变，可以打通空洞腔，达到术区视野充分暴露目的。

髓内星形细胞瘤生长亦较缓慢，颜色多为灰黄色，呈现浸润性生长在神经细胞之间，肉眼难以鉴别边界，伴脊髓空洞者少见。既往髓内星形细胞瘤的手术多倾向于保守治疗，采用次全切除、活检或者减压术，再辅以放化疗。近年来，随着显微神经外科技术不断进步，多数学者倡导积极手术切除，尤其对髓内I、II级星形细胞瘤。McGirt等[12]对35例恶性脊髓星形细胞瘤手术治疗后，认为外科积极切除程度和术后生存率存在一定的关联，恶性脊髓髓内星形细胞瘤争取达到全切，神经功能才能免遭进一步恶化。

2.3 术中监测技术的应用 术中电生理监测技术最早起始于1977年脊柱畸形矫正手术中。此后逐渐应用于髓内肿瘤手术，脊髓手术涉及人体传导通路和重要感觉系统[13]。Choi等[8]实验结果表明，术中神经电生理监测，能对术中脊髓神经传导功能进行检测，有助于最大化切除肿瘤，从而控制肿瘤复发、维持神经功能，延长生存期。因此，术中电生理监测技术已经成为切除脊髓胶质瘤不可或缺的辅助设备。此外，Toktas等[14]进行了26例超声引导下脊髓肿瘤手术，认为术中B型超声能够帮助外科医生评估椎管内病灶的解剖毗邻，达到病灶可视化，还可以在对髓内肿瘤取病理活检时准确定位椎管节段，避免过多椎板被打开。

3 放化疗治疗

3.1 放疗 放射治疗是治疗脊髓胶质瘤的一种重要辅助治疗方法，其目的是杀灭脑脊液中播散的瘤细胞，防止复发和转移，主要适用于恶性星形胶质细胞瘤，复发的室管膜瘤，或者肿瘤的大部分不能切除时。Oh等[10]报道发现次全切除术并加以术后辅助放疗可显著延长肿瘤进展生存期。Kahn等[15]在32例髓内胶质瘤放疗过程中，22例患者接受光子束放射治疗，10例患者接受质子束治疗，患者接受推荐总剂量为45～50 Gy，疗程5周后，患者总生存率和疾病进展时间得以提高。但也有学者认为[16]，放疗会致使肿瘤周边的胶质增生，纤维化程度更重，粘连更紧密，若二次手术难度更大。此外近几年还有报道，射波刀技术可以利用脊柱追踪软件，在勾勒出计划照射靶器官、靶区后，计算机自动根据设定的计量进行照射治疗。

3.2 化疗 化疗可以作为脊髓胶质瘤传统手术、放疗的一种补充治疗手段。髓内恶性高级别胶质瘤相对罕见，临床病例稀少导致对化疗方法缺乏深入研究，临床医师往往根据颅内高级别胶质瘤的化疗信息资料推测髓内用法、剂量。有学者报道采用替莫唑胺治疗混合型脊髓胶质瘤，认为替莫唑胺能够控制肿瘤进展[17～20]。此外，Chamoun等[21]和Chamberlain等[22]都报道替莫唑胺治疗脊髓低级别胶质瘤，进一步提示了替莫唑胺可能在这些低级别肿瘤中也较为活跃。但目前随着临床应用发现其存在耐药机制，在临床应用中受到一定限制[23～25]。

4 新兴生物治疗

4.1 免疫治疗 近年来，免疫治疗是胶质瘤治疗领域研究的新方向。目前，不同学者对免疫治疗研究出发点不同。其中对树突状细胞疫苗(DC疫苗)研究最为火热。在整个免疫应答过程中，DC疫苗作用机制是激活特异性免疫细胞，且激活后的细胞能够对整个中枢神经系统进行特异性监视，并且具有持久免疫记忆能力[26]。Prins等[27]报道了应用DC疫苗治疗胶质母细胞瘤的患者后，患者肿瘤中位进展时间和中位总生存期比单纯放化疗组明显延长，可见DC疫苗在胶质瘤免疫治疗中疗效显著，但许多免疫抑制机制仍未完全明晰，且缺乏大宗病例报道证实。

4.2 基因治疗 随着肿瘤分子生物学、基因工程技术的深入研究，近些年来，越来越多的研究者关注胶质瘤的基因治疗。基因治疗主要是利用病毒载体或其他载体将抑癌基因，或者能产生肿瘤免疫力的对应与抗原决定簇基因导入体内胶质瘤细胞内，从而达到纠正基因，治疗疾病的目的。一项研究发现瘤内注射5-氟尿嘧啶是一种新方法[28]，逆转录病毒复制的载体(TOCA511)，可选择性的在恶性细胞中复制并编码酵母CD基因，通过立体定向技术注射入肿瘤腔或直接注射到已切除肿瘤空腔以下的囊壁。然后给予患者氟胞嘧啶的缓释剂，将其转化为局部被感染具有细胞毒性5-氟尿嘧啶。该项研究表明经过基因治疗的患者体内肿瘤细胞萎缩和坏死。

4.3 抗肿瘤血管生成药物治疗 恶性胶质瘤的靶向治疗也是耳目一新的抗癌理念。有学者研究发现，抗肿瘤血管生成药物—贝伐单抗，其主要作用是使肿瘤血管退化、抑制新生血管生长，对肿瘤进行控制和治疗。Kaley等[29]回顾性研究6例复发的胶质瘤患者，中位时间进展期为6.6个月，中位总生存期为16.6个月。在经过贝伐单抗治疗后，中位疾病进展时间为20.7个月，中位总生存期为22.8个月。表明贝伐单抗有利于脊髓高级别胶质瘤治疗。但目前抗肿瘤血管生成疗法仅在I期、II期试验中显示成效，缺乏III期临床数据支持。

5 预 后

目前，研究脊髓胶质瘤的预后因素较困难，原因是缺乏大宗临床病例和术后随访资料，但大部分学者认为术前神经功能分级、手术切除程度、肿瘤类型、级别及大小、脑脊液播散等是影响脊髓胶质瘤的预后关键因素[30]。有报道指出[6]，对于每个肿瘤实体，多因素的组合有助于预后的总体估计。尽管因素多样化，但WHO Ⅱ级肿瘤一般存活期能超过5年，WHO Ⅲ级肿瘤能存活2～3年。大多数胶质母细胞瘤患者，尤其是老年人，1年内死于该疾病。一般脊髓室管膜瘤早发现，早期全切除后预后尚可。但对于恶性度较高的星形细胞瘤患者，由于术中分界不清，难以做到手术全切，极易复发，约有50%病例向颅内播散转移[31]。

6 展 望

脊髓胶质瘤的临床病例相对较少，外科手术切除已成为首选的治疗手段，对于不能全切除的患者治疗意见不统一，术后放化疗治疗效果也不尽满意，一些新兴治疗技术不够成熟，相信随着影像诊断技术、各种治疗方案的完善和发展，脊髓胶质瘤的治疗效果会得以提高。

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