健脾益肾法联合重组人生长激素治疗特发性矮小症的疗效及对血清 IGF－1、IGFBP－3表达的影响

郝 尧

(陕西省榆林市第二医院，陕西榆林719000)

矮小症是指发育中儿童的身高相较于同性别同年龄同种族儿童身高统计值的2个标准差，或者发育中儿童每年身高增长少于5 cm［1］。目前特发性矮小症尚无特效治疗方法，西医主要采用重组人生长激素皮下注射治疗，有一定疗效，但价格昂贵且有一定不良反应。近年研究发现，由中药黄芪、大枣、党参、鸡血藤、茯苓等组成的健脾益肾方辨证加减法可以起到补肾活血、开窍通络的作用，从而达到促进骨骼生长的目的［2－3］。2010年1月—2014年1月，笔者观察了健脾益肾法联合重组人生长激素治疗特发性矮小症的效果以及对血清血清胰岛素样生长因子－1(IGF－1)和胰岛素生长因子结合蛋白－3(IGFBP－3)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院上述时期收治的确诊为特发性矮小症的患儿40例，年龄6～12岁，食物摄入正常且符合《诸福棠实用儿科学》［4］中“生长激素缺乏症”制定的诊断标准以及《中药新药临床研究指导原则》［5］中相关标准;出生时身长在同胎龄身长正常范围内，体质量和身材比例均正常;染色体检查正常且生长激素(GH)峰值＞10μg/L;所有患儿及其家属均对本研究知情同意且依从性良好。排除存在甲状腺功能减低症、骨骼发育障碍、垂体病变、慢性系统性疾病以及性早熟者;存在Turner综合征者;GH峰值＜10μg/L即生长激素缺乏者;近期服用其他影响血清IGF－1和IGFBP－3水平药物者;不愿意配合本实验研究者。将患儿随机分为2组:实验组20例，男 11例，女 9例;年龄(8．8 ±1．6)岁;身高(110．7 ±2.1)cm;骨龄(10．3±0．5)岁。对照组20例，男10例，女10例;年龄(8．7 ±1．5)岁;身高(110．8 ±2．0)cm;骨龄(10．2 ±0．6)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予重组人生长激素0．15～0．18 IU/(kg·d)每天于睡前30 min皮下注射，注射部位每次间隔2 cm更换，治疗12个月。实验组在对照组治疗基础上给予健脾益肾方治疗，组方:大枣15 g、黄芪15 g、鸡血藤10 g、党参10 g、茯苓8 g、炙甘草5 g、熟地黄5 g、何首乌5 g。把所有药材混合均匀，用冷水浸泡30 min，放入砂锅，加入500 mL水，用武火加热，浓缩至300 mL后转用文火煎熬，取150 mL汤汁。再次加水煎熬，取150 mL汤汁。把2次所取汤汁混合均匀，平均分成2份，于早晚各服1份，持续治疗12个月。

1.3 观察项目 观察2组患儿治疗6个月、12个月后的身高、体质量及0～6个月、＞6～12个月的身高增长量和骨龄变化量。其中身高增长量=治疗后身高－治疗前身高;骨龄变化量=治疗后骨龄－治疗前骨龄。身高和体质量的测量均采用特定测量工具，骨龄的测量计算按照标准GP图谱法［6］，所有患儿的身高、体质量和骨龄测量均在同一时间段内，由同一医疗小组完成。2组均于治疗前及治疗结束后第2天清晨采集静脉血3 mL，离心后取上层血清，采用化学发光法测定血清IGF－1、IGFBP－3和碱性磷酸酶(ALP)水平，使用德国西门子全自动化学发光仪以及原装试剂盒，严格按照使用说明书要求步骤进行操作，均由同一小组协同完成。观察不良反应发生情况，包括皮肤红肿、一过性头痛、肥胖症及血清T4下降等。

1.4 统计学方法 数据资料录入Microsoft Excel，采用SPSS 18．0统计学软件分析处理。计数资料采用率或者百分比表示，组间比较采用χ2检验;计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗前后身高、体质量变化及身高增长量和骨龄变化量比较 2组治疗6个月、12个月后各项指标均有所升高(P均＜0．05)，且实验组改善情况明显优于对照组(P均＜0.05)。见表1。

表1 2组身高、体质量、身高增长量、骨龄变化量情况(±s)

表1 2组身高、体质量、身高增长量、骨龄变化量情况(±s)

组别 n 身高/cm治疗6个月 治疗12个月体质量/kg治疗6个月 治疗12个月身高增长量/cm治疗6个月 治疗12个月骨龄变化量/年治疗6个月 治疗12个月实验组 20 119．8 ±2．9 123．4 ±2．3 24．4 ±2．1 25．9 ±2．3 4．2±0．7 4．3 ±0．8 1．0 ±0．2 1．2 ±0．2对照组 20 116．2 ±2．3 120．3 ±2．4 22．5 ±2．0 23．8 ±1．6 2．5 ±0．5 2．3 ±0．6 0．7 ±0．1 0．8 ±0．2 t 4．350 4．171 2．930 3．352 8．838 8．944 6．000 6．325 P 0．000 0．000 0．003 0．001 0．000 0．000 0．000 0．000

2.2 2组治疗前后血清IGF－1、IGFBP－3、GH和ALP水平比较 治疗前2组血清 IGF－1、IGFBP－3、GH和ALP水平比较差异均无统计学意义(P均＞0．05);治疗后除ALP外，2组其余指标均较治疗前明显改善(P均＜0．05)，且实验组改善情况优于对照组(P均＜0．05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平比较(±s)

表2 2组治疗前后血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平比较(±s)

组别IGF－1/(μg/L)治疗前 治疗后t P IGFBP－3/(μg/L)治疗前 治疗后t P ALP/(IU/L)治疗前 治疗后t P实验组 215．6 ±10．5 450．2 ±13．5 14．064 0．000 4018．6 ±336．8 5626．8 ±285．6 102．088 0．000 181．5 ±50．6 216．9 ±91．3 13．683 0．000对照组 216．4 ±10．1 386．8 ±18．9 5．813 0．000 4 015．7 ±331．5 5 311．6 ±265．5 34．975 0．000 184．2 ±49．3 205．3 ±81．6 12．715 0．000 t 0．028 8．356 0．573 72．266 0．573 6．825 P 0．977 0．000 0．567 0．000 0．567 0．000

2.3 2组不良反应发生情况 实验组不良反应发生率低于对照组(P＜0．05)。见表3。

表3 2组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

特发性矮小症指不伴有潜在病理状态的身材矮小，GH水平正常，是儿童期导致身材矮小的最常见原因。该病发病机制尚不明确，可能与GH结合蛋白浓度有一定关系。胰岛素样生长因子又被称为生长介素，是一类促细胞生长多肽［7］，其氨基酸序列和功能与胰岛素相似，包括IGF－1和IGFBP－3，而生长介素的分子结构或表达水平异常，将会影响与靶基因IGF－1的结合，导致生长障碍，因此胰岛素样生长因子可能与特发性矮小症存在一定的关系。GH分泌呈脉冲样释放［8］，可以刺激IGF－1的合成和软骨细胞IGF－1受体的表达。IGF－1既可以独立发挥作用，又可以介导GH发挥生物效应［9］。IGFBP－3IGF结合蛋白是最主要也是作用最强的一种胰岛素样生长因子［10］，与IGF－1结合可以调节游离的IGF－1浓度，二者结合越紧密，游离的IGF－1水平越低。而结合过程又可以促进IGFBP－3释放，因此IGFBP－3可调节IGF－1对组织的活性，其浓度越低，游离的IGF－1水平越高，对组织的作用也就越强，反之对组织的作用越弱。而IGFBP－3水平受GH调节，某种程度上也受IGF－1调节。

2003年美国FDA批准重组人生长激素用于治疗特发性矮小症，使越来越多的患儿得到了治疗。但是，研究发现，此类患儿体内不是缺乏生长激素，而是机体对生长激素的反应不够敏感。再加上生长激素的价格比较昂贵，使用后会出现一定的不良反应，很多患儿往往无法耐受，因此患儿及其家属对此种治疗方法比较难以接受。另外，生长激素治疗矮小症剂量远远大于生长激素缺乏症的剂量，因此会导致青春期提前和骨骼发育加速，最终影响身高，甚至可能导致糖尿病、高血压等。还有研究报道称重组人生长激素会引起GH抗体产生、股骨骨髓脱离、甲状腺功能减退、男性乳房发育、肥胖症以及白血病等［11］。

中医认为，矮小症属于“五迟”的范畴，起源于脾肾，旁责于心肝。脾弱肾虚是矮小症患儿的基本病机。脾胃的主要功能是消化食物、吸收营养。脾是后天之本，是气血生化的源泉，生长发育所需的营养物质全靠脾之水谷精微吸收运化。如若因疾病影响或者饮食不节，影响到脾之气血生化功能，气血不足、运化失常、五脏失养，便会导致生长发育迟缓，最终结果便是身材矮小。肾的主要功能是生髓和充养、促生长，为先天之本。若先天肾精亏虚，胎禀怯弱，影响骨髓生化，导致骨生长发育迟缓。肝藏血，肝血若充足，筋得其养，若亏虚，筋骨失养，最终也会导致身材矮小，生长缓慢。健脾益肾方中大枣补脾益气、养血安神;茯苓具有抗菌、抗病毒、增强细胞和体液免疫、促进睡眠的作用［12］，是健脾补中、宁心安神的良药;黄芪可增强患者机体免疫功能，提高胰岛素样生长因子水平，改善患者贫血状况［13］;党参可健脾养胃、补中益气，与黄芪合用，具有益气补血的功效;炙甘草具有益气补中的效用;何首乌可促进患者肾中阴阳互转、平衡阴阳、补肝肾、益精血;熟地黄补血滋阴、益精填髓;鸡血藤活血。多种药材相辅相成，共达补肾活血、开窍通络、促骨骼生长发育之功。

本研究结果显示，健脾益肾法联合重组人生长激素治疗特发性矮小症可调节IGFBP－3水平，而IGFBP－3水平又通过和IGF－1结合作用调节IGF－1水平，且治疗后ALP水平明显增高。

综上所述，健脾益肾法联合重组人生长激素治疗特发性矮小症效果显著，可以使血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平增高，减少不良反应的发生，值得大力推广。但是本研究样本量较小，未辨证分型，需加强研究设计的科学性、注重大样本及多因素的对照研究，进一步探讨中药治疗特发性矮小症的可能机制及较好治疗方案。

［1］孟桓申，王雪峰．儿童矮小症病因的现代文献分析［J］．中国中西医结合儿科学，2013，5(6):494 －495

［2］于永慧．健脾益肾法治疗特发性矮小患儿的临床观察［D］．南京:南京中医药大学，2012

［3］陈祺，罗燕平．养阴扶脾法治疗小儿矮小症［J］．中医药学报，2010，38(5):101 －102

［4］胡亚美，江载芳．诸福棠实用儿科学［M］．7版．北京:人民卫生出版社，2002:1979－1991

［5］中华人民共和国卫生部．中药新药临床研究指导原则［S］．第一辑，1993:24

［6］叶义言．中国儿童骨龄评分法［M］．北京:人民卫生出版社，2005

［7］杨海英，王明月，董俊华．青春期前特发性矮小儿童IGF－1、骨代谢指标水平变化及相关分析［J］．中国儿童保健杂志，2009，17(5):528－529

［8］李嫔．生长激素受体基因异常及多态性与特发性矮小的关系研究进展［J］．中华实用儿科临床杂志，2014，29(20):1523－1525

［9］侍学琴，王倩倩．胰岛素样生长因子1与生长激素缺乏型矮小症的相关性分析［J］．中国妇幼保健，2014，29(2):231－233

［10］Vlugt-Wensink KD，de Vrueh R，Gresnigt MG，et al．Preclinical and clinical in vitro in vivo correlation of an hGH dextran microsphere formulation［J］．Pharm Res，2007，24(12):2239 －2248

［11］李萍，保丽丽，李政良，等．特发性矮小儿童生长激素治疗前后胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白－3的对比研究［J］．临床荟萃，2013，28(8):918－919

［12］钱婷，叶进．中医药治疗矮小症概况［J］．河南中医，2014，34(12):2502－2503

［13］李晓强，朱晶萍．补肾地黄汤加减治疗儿童锌缺乏致身材矮小伴智力低下35例［J］．中医研究，2014，27(5):18－20