血清前白蛋白在肝细胞癌患者肝切除术后复发风险评估中的应用

于里涵，谢 峰，郑 涛，付 军，阎 龙，杨甲梅

（第二军医大学附属东方肝胆外科医院特需治疗一科，上海 200438）

肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一，肝切除手术是综合治疗中的关键环节，但术后肝癌复发仍是影响患者长期生存的主要因素。HCC手术切除后5年复发率可高达60%［1］。既往研究［2］证实：肿瘤大小、门静脉癌栓、乙肝病毒DNA和肝硬化情况等因素与术后复发密切相关，为HCC患者的随访和抗复发治疗提供了依据，但用于评估SHCC患者术后远期疗效的临床指标仍不足。血清前白蛋白（prealbumin，PA）是肝切除手术前用于判断患者术前营养和肝脏功能状态的常用指标。近期研究［3－7］证实：在炎症、创伤和肿瘤等状态下，PA水平的降低与预后相关。本文作者回顾分析143例HCC患者的临床及病理资料，探讨PA在HCC患者肝切除术后复发评估中的应用及其临床价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2007年3月—2008年2月在第二军医大学附属东方肝胆外科医院入院初次行肝癌根治性切除手术143例患者的资料。入组标准：术后病理诊断为HCC、肝内单发病灶、肿瘤直径≤5cm；排除标准：年龄＞70岁、术前影像学检查提示肝外转移灶、脉管癌栓。最终入组患者共143例。

143例患者中，男性126例，女性17例；年龄31～68岁，中位年龄50岁；乙型肝炎病毒表面抗原 （hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）阳性127例 （88.8%），其中乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV－DNA）定量＞1×103IU·mL－175例 （52.4%）；术前甲胎蛋白（alpha－fetoprotein，AFP）＞20μg·L－176 例（53.1%）；术后 PA 水平下降 ＜43%共32例（22.4%），≥43%共111例 （77.6%）；术后病理诊断为肝硬化患者78例 （52.4%）；肿瘤直径＞3cm 58 例 （40.6%），≤3cm 85 例 （59.4%）。本组术前Child－Pugh分级，A级142例，B级1例。行规则性肝段切除或肿瘤局部切除，病理学检查明确切缘阴性。术中入肝血流阻断124例，平均阻断时间15.5min，未阻断19例，术中平均出血量221.2mL （30～900mL）。依据 Dindo等［8］样本分析手术并发症的结果，达到Ⅲ级以上为外科手术并发症。

1.2 临床指标和随访方法 于术前及术后第1和3天行空腹血清学检查，包括PA、白蛋白（albumin，ALB）、 总 胆 红 素 （total bilirubin，TBIL）、 谷 丙 转 氨 酶 （alanine transaminase，ALT）、AFP、HBsAg及 HBV－DNA。收集术后病理结果，包括肿瘤大小、肿瘤包膜有无及是否并发肝硬化。术后出院患者通过再次住院或门诊复查，以电话和书信随访。术后第1年开始每1个月随访1次，第2年每3个月随访1次，共3次，以后每6个月随访1次，直至复发或死亡。随访截至2011年12月31日，时间以月计，截至随访结束，共有1例患者失访。以2种以上影像学检查发现肝内新发实质性占位病变为术后复发标准。患者术后并发症发生情况按Dindo等［8］制定的分级标准进行记录，其中Ⅲ级并发症为需要外科、内镜科或放射科参与治疗，Ⅳ级为引起器官功能障碍并危及生命的并发症或需要入住重症监护病房的情况，Ⅴ级为患者死亡。

1.3 统计学分析 采用SPSS 18.0统计学软件对相关数据进行分析。血清PA、ALB、TBIL、ALT、AFP、HBsAg 和 HBV－DNA 水 平 以表示，组间比较采用t检验及单因素方差分析；计数资料样本组间比较采用χ2检验。采用Kaplan－Meier法计算患者累计复发率，组间比较采用Log－rank检验，参考值范围依据既往文献［9］报道，肿瘤体积和PA下降率的参考值范围由受试者工作特征曲线 （receiver operating characteristic curve，ROC）计算得出。

2 结 果

本组中出现Ⅲ级以上手术相关并发症患者共11例，各类并发症累计发生12次，包括需经皮置管引流的胸腔积液3例、术后中等量以上腹腔积液6例、需引流的肝创面积液1例、胆漏1例、创面出血再次手术1例。以是否出现术后并发症分为并发症组和无并发症组。相关因素分析发现：与无并发症组比较，并发症组患者术后PA下降率明显（P＜0.05），术中失血量较大 （P＜0.05），其余各项化验指标比较差异均无统计学意义 （P＞0.05）。见表1。

表1 术后并发症相关因素分析Tab.1 Analysis on factors related to postoperative complications

本组患者总中位无瘤生存期 （DFS）43个月，其中64例患者出现肿瘤复发，总复发率为44.7%，1、2、3年累积复发率为29%、39%和49%。

肝癌复发相关因素分析显示：HBV－DNA水平和术后PA下降率是与早期肿瘤复发密切相关的危险因素 （表2）。HBV－DNA＜1×103IU·mL－1与HBV－DNA≥1×103IU·mL－1的患者比较，1、2、3年无瘤生存率分别为85%、77%、67%和67%、52%、47% （图1）；术后PA下降＜43%与下降≥43%的患者1、2、3年无瘤生存率分别为91%、81%、64%和66%、55%、47%。见图2。

图1 HCC患者HBV－DNA水平与术后DFS的关系Fig.1 Relatioship between HBV－DNA level and DFS of HCC patients after operation

图2 HCC患者PA下降率与术后DFS的关系Fig.2 Relationship between decline rate of PA and DFS of HCC patients after operation

3 讨 论

早期诊断和治疗是HCC防治中的重要环节，早期HCC患者行根治性手术效果较好［10］，但仍会出现肝内复发影响预后［1］。HCC术后复发因素可能包括：肿瘤大小与数目；肝病背景，包括脂肪肝、肝硬化或HBV－DNA水平；手术质量，是否切缘阴性［11］。本研究入组病例均为单发、肿瘤直径≤5cm且无脉管癌栓的HCC患者，在排除了肿瘤大、肿瘤多发和脉管癌栓等早期复发因素后，发现HBV－DNA水平及术后PA下降率与HCC患者预后有关。

慢性乙型肝炎病毒 （HBV）感染会导致肝纤维化和肝硬化，并与HCC的发生发展有密切关系 ，有大量的研究［12－13］证实：高HBV－DNA水平是除年龄、性别、肝纤维化程度等因素外HCC手术后复发的独立风险因素。本研究得到类似的结果，术前HBV－DNA≥1×103IU·mL－1的患者，无瘤生存率明显降低，即使为早期HCC患者，其3年无瘤生存率仅47%，提示高HBV－DNA水平是引起术后复发的重要因素。

表2 HCC患者术后复发相关因素分析Tab.2 Analysis on factors related with recurrence of HCC patients

恶性肿瘤患者经治疗后，恢复情况与营养状况及自身合成功能关系密切，这一点在消化系恶性肿瘤患者表现更为明显［14］。PA是一种由肝细胞合成的血浆蛋白，半衰期短，在敏感性方面其临床参考价值 超 过 ALB［15］。 研 究［15－16］证 实： 肝 细 胞 受 损时，PA质和量均降低，因此PA常用于肝炎、肝硬化和HCC等病程中肝脏储备功能的诊断和肝脏功能恢复的疗效判定。行肝切除手术的HCC患者，术前PA水平受营养状况和慢性肝损伤共同影响，Huang等［17］通过临床研究发现：患者术前低PA水平与术后并发症、肝功能不全有关。本研究选取早期肝癌患者进行观察，恶性肿瘤对肝功能的影响相对较小，且肿瘤体积较小，手术创伤减轻，因此术后均未发生肝功能不全，结果显示：术前PA水平与术后并发症关系不明显，而在术后禁食同时按规范给予胃肠外高营养支持的条件下，PA下降率却因人而异。本研究中术后出现并发症患者，其PA下降率明显升高，提示其肝功能储备可能不足或营养欠缺。因此，PA下降率也许可作为评价肝脏合成功能的敏感指标。

合成不足或营养不良引起的蛋白水平低下会影响细胞介导的免疫功能，而机体抵抗炎症和肿瘤的能力则相应减退［5］。PA作为体内重要的转运蛋白，具有转运甲状腺素和维生素A的功能［3］，在促进淋巴细胞成熟、维持人体免疫功能方面有重要作用，PA的降低可能会影响这一正常生理过程，Luo等［3］发现：肺结核病患者在药物治疗过程中，出现PA下降快速而回升缓慢的患者其预后不良，这与本文作者观察到的HCC根治切除后PA降低的患者远期疗效类似，是否同时存在免疫功能下降因素，有待进一步研究。

综上所述，高HBV－DNA水平是HCC复发的高危因素，PA下降率与手术的远期预后有一定关系。

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