几种由双丙酮葡萄糖合成的具有抗癌活性的化合物

王红英，姜国平

（浙江迪耳化工有限公司，浙江金华321016)

几种由双丙酮葡萄糖合成的具有抗癌活性的化合物

王红英，姜国平

（浙江迪耳化工有限公司，浙江金华321016)

综述了几种具有抗癌活性的化合物D-阿洛糖、氨烷基支链糖衍生物、多糖衍生物、脲氟嘧啶、铂-葡萄糖复合物、糖基烷化剂和光动力治疗剂等，以及利用双丙酮葡萄糖合成这些抗癌活性物的研究。

双丙酮葡萄糖；D-阿洛糖；氟尿嘧啶；顺铂；氮芥；光动力疗法

双丙酮葡萄糖，化学名1,2:5,6-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖，是D-葡萄糖与丙酮一步缩合得到的二亚异丙基衍生物，是重要的医药中间体，已用于氯苄苷[1]、氯法拉滨[2]等药物的合成。此外，以其为起始物合成抗凝血剂[3-4]、抗生素[5-13]、抗癌药物[2]、绿色杀虫剂[14]、手性合成子[15]、可降解生物相容性聚合物[16]的研究也十分活跃。本文阐述了几种具有抗癌活性的化合物，以及利用双丙酮葡萄糖合成D-阿洛糖、氨烷基支链糖衍生物、多糖衍生物、脲氟嘧啶、铂-葡萄糖复合物、糖基烷化剂和光动力疗法药剂的研究。

1 抗癌活性物及其合成

1.1 D-阿洛糖

日本香川大学的德田雅明教授用人体癌细胞进行试验，给在玻璃皿中的约1万个肝癌细胞施以各种各样的稀有糖类，并观察癌细胞的变化。结果发现：给癌细胞施以“D-阿洛糖”之后，肝癌细胞增殖速度放缓。研究认为，由于D-阿洛糖的结构与葡萄糖相似，因此可能具有阻碍癌细胞的葡萄糖代谢的作用。

D-阿洛在自然界中仅微量存在。双丙酮葡萄糖3位氧化、还原，转变成双丙酮阿洛糖，脱除缩丙酮保护得到D-阿洛糖[17]。

1.2 氨烷基支链糖衍生物

研究表明，5-位含氧取代或脱氧取代的氨烷基支链呋喃木糖衍生物对人体NCI-H460肺癌细胞、MCF7乳腺癌细胞和SF-268中枢神经癌细胞具有一定的抑制活性[18]。

3-氯-1-丙醇烷基化双丙酮葡萄糖的3-位，溴代癸烷继续烷基化烷氧基的C-3位，选择性脱除5,6-位保护、并氧化裂解为醛。还原醛基并与1-（ω-卤烷基）-胺类化合物缩合，或还原后羟基苯甲磺酰化并用伯胺和仲胺取代甲苯磺酰基，分别得到5-位含氧取代或脱氧取代的3-O-{3'-（癸氧烷）丙基}-α-D-呋喃木糖衍生物。

1.3 多糖衍生物

香菇、灵芝和白参多糖或通过非特异性地激发和增强机体的免疫功能，激活宿主产生抗肿瘤免疫应答，或直接损伤肿瘤细胞DNA、阻滞细胞分裂周期、影响肿瘤基因表达、诱导肿瘤细胞分化以及提高体内激素水平等诱导肿瘤细胞凋亡和癌细胞分化逆转。香菇、灵芝和白参多糖均是β-D-（1→3）葡聚糖主链以及β-D-（1→3）和β-D-（1→6链连接的D-葡萄糖两个支链所组成的多聚糖。研究发现，若以上多糖结构中插入α-（1→3）连接的苷键可抑制U14肿瘤。例如，以双丙酮葡萄糖为糖基供体合成的含有α-（1→3）连接的六聚葡萄糖衍生物[19]对肿瘤的生物测定结果显示，该寡糖衍生物不仅抑制U14肿瘤的生长，而且与环磷酰胺联用，可增加环磷酰胺对S180的抑制活性，并降低环磷酰胺的毒性[20]。

1.4 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是抗代谢类肿瘤抑制剂。单磷酸胸腺嘧啶核甙（TMP）是细胞增殖所必需的，细胞质胸苷激酶（C-TK）在TMP的生物合成中充当着重要角色，被认为是人体肿瘤细胞的重要的前体，因此阻断TMP的生物合成或选择性抑制C-TK的活性可有效减少肿瘤细胞，研究发现5-烷硫基-5-脱氧胸腺嘧啶核苷衍生物是C-TK的非竞争性抑制剂[21-23]。

双丙酮葡萄糖3位苯甲磺酰化并用氟原子取代，选择性脱除5,6位保护，高碘酸盐氧化、硼氢化钠还原成醛，醛的5位苯甲磺酰化后与硫代乙酸钾反应，脱除1,2位保护，乙酰化产物与适当的甲烷硅基化的核酸缩合得到5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的1-（5-硫乙酰-3-脱氧-3-氟-β-D-木糖基）-核苷[24]。

1.5 糖基烷化剂

氮芥是双氯乙胺类烷化剂。左旋苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。多羟基化合物通常被认为是细胞毒素的载体，研究表明糖与氮芥形成的化合物可以提高氮芥对肿瘤细胞的特异性，并降低氮芥的毒副作用。

双丙酮葡萄糖脱除5,6位保护，3,5位苯亚甲基保护、6位苯甲磺酰化后依次与氨基醇、亚硫酰氯反应，脱除1,2位和3,5位保护得到“单臂”或“双臂”类氨基糖氮芥[25]。双丙酮葡萄糖脱除5,6位保护后与氮芥磷酰二氯反应，可得到糖基环磷酰胺类化合物[26]。

1.6 铂-葡萄糖复合物

自B．Rosenberg等发现顺铂（顺式-[PtCl2（NH3）2]）的抗癌效应后，它就成为癌症的化疗药物，但由于使用顺铂会导致呕吐并毒害肾脏和神经系统，加上其水溶性差，限制了铂（Ⅳ）肿瘤细胞毒素剂的使用。双丙酮葡萄糖与铂（Ⅳ）化合物[PtMe3（Me2CO）3]BF4反应生成的三甲基铂-葡萄糖复合物不仅可以降低铂（Ⅳ）化合物的毒副作用，而且可增加其水溶性[27]。

1.7 光动力治疗剂

光动力疗法是治疗局部和浅表性癌症的一种方便、安全和有效的方法，酞菁硅（Ⅳ）是光动力疗法所使用的典型的光敏剂之一，糖基缀合的酞菁硅（Ⅳ）具有更好的水溶性和更高的光激发细胞毒性[28]。

2 结语与展望

化疗药物在杀灭癌细胞的同时也杀死正常细胞，而且部分肿瘤对药物不敏感，同时化疗不可能彻底杀死体内所有癌细胞，在一定的时间内癌细胞还会复发或转移，因此探索和研究具有毒副作用小、靶向性好、活性高及生物利用度高的抗癌药物显得尤为重要。本文所述的烷化剂、氟尿嘧啶和顺铂等均具有一定的毒副作用，但经糖基修饰后其毒性降低，水溶性增加有利于药物的吸收，此外，糖类本身作为参与生命细胞活动的物质，不仅是组成细胞的基本单元之一，而且在细胞识别和生物反应中起着重要作用，因此用糖修饰的药物的活性和靶向性也会提高[29]。而本文所述的D-阿洛糖、氨烷基支链糖衍生物、多糖衍生物均是糖类物质，糖类物质本身能作用于细胞的受体且与细胞表面结合的受体多，毒副作用小，水溶性好。因此糖基修饰的抗癌活性物质和具有抗癌活性的糖类衍生物均具有很好的药用开发价值。

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Several Compound with Anti-tumor Activity Synthesized from Diacetone-D-glucose

WANG Hong-ying
(Zhejiang Deyer Chemicals Co.,Ltd.,Jinhua,Zhejiang 321016,China)

This paper summarised the several compound with anti-tumor activity,such as D-allose, branched-chain sugar derivatives with aminoalkyl appendages,polysaccharide derivatives,fluorouracil,complexes of platinum-glucose,alkylating agents derived from carbohydrates and medicament of photodynamics therapy,as well as research for their synthesis from diacetone-D-glucose．

diacetone-D-glucose;D-allose;fluorouracil;cis-platinum;nitrogen mustard;photodynamics therapy

1006-4184（2015）4-0026-05

2015-01-26

王红英（1969-）,女，陕西西安市人，工程师，硕士，研究方向：药物中间体、塑料助剂等。E-mail:why@deyerchem．com。