腹腔镜胆囊切除术是否会增加结直肠肿瘤患病风险?——系统性回顾及Meta 分析*

朱奎宇，张 烨，孟庆洋，周 雄，王 彤

(南京医科大学附属无锡市人民医院，江苏 无锡，214023)

随着腹腔镜技术的成熟，相对传统胆囊切除术而言，腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)围手术期风险大大降低，从而使得LC 越来越有常规开展的趋势。但据国内外文献报道，传统胆囊切除术后患者由于术后胆汁代谢途径的改变导致结直肠肿瘤患病风险升高。早在1989 年Moorehead 等就曾深入剖析了胆囊切除术与大肠癌的关系，指出胆囊切除术后患者大肠癌患病风险高于正常人群［1］。一方面，对于胆囊切除术后的患者，胆汁直接分泌进入肠道，并且失去正常的节律性，加上肠道细菌的分解及肠肝循环的增加会导致体内次级胆酸(尤其去氧胆酸)水平明显升高［2］。另一方面，在结直肠肿瘤患者及结直肠肿瘤高发人群的粪便中次级胆酸水平也明显升高［3］。并且已有动物实验表明，胆囊切除术后或人为提升次级胆酸水平的大鼠，其结直肠肿瘤患病风险大大提高［4］。然而也有学者认为，由于接受胆囊切除术的患者既往多有长期胆囊炎病史，胆囊炎患者的结直肠肿瘤患病风险也显著高于健康人群，因而相较长期慢性炎症的刺激，胆囊切除术可有效减少胆囊炎患者结直肠肿瘤等各种并发症的发生［5］。与传统胆囊切除术相比，LC 除具有围手术期手术风险低的优势，术后结直肠肿瘤发病率方面是否也具有优势?因而探索LC、胆囊炎与结直肠肿瘤的关系具有重要的临床意义。目前有关LC 及胆囊炎与结直肠肿瘤关系的研究多局限于小样本、单中心实验。为克服这些局限，本文利用Meta 分析的方法，对全球多中心发表的相关文献进行系统性回顾分析，其结论势必为临床工作提供重大的参考价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索系统检索MEDLINE、EMBASE、Cochrane、CNKI 中的相关文献，时间均为建库至2015 年5 月。检索策略为:(“laparoscopic cholecystectomy”［MeSH Terms］OR“cholecystitis”［All Fields］)AND(“colorectal neoplasms”［MeSH Terms］OR(“colorectal”［All Fields］AND“neoplasms”［All Fields］)OR“colorectal neoplasms”［All Fields］OR(“colorectal”［All Fields］AND“cancer”［All Fields］)OR“colorectal cancer”［All Fields］)，共检索到591 篇相关文献。

1.2 文献纳入标准(1)变量控制研究、队列研究或随机对照(RCT)研究文献，涉及LC 及胆囊炎与结直肠肿瘤关系的文献;(2)至少涵盖本文研究项目中的一项;(3)文献语言为英文。

1.3 文献排除标准(1)文献类型:摘要、信件、专家意见、缺乏原始数据的综述、病例报道及缺乏对照分组的研究;(2)研究目的不是探索LC 与结直肠肿瘤关系的文献;(3)重复发表的文献;(4)未提供足够分析数据的文献。

按上述文献纳入与排除标准，由2 名评价员进行人工检索筛选并交叉核对，共17 篇文献纳入本研究。

1.4 质量评价根据CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)［6］、“Minors 标准［7］”对入选文献进行质量评价，评价过程由2 位评价员独立完成，不一致的通过讨论解决，仍有争议请专家评议。

1.5 资料提取入选资料由2 名作者独立提取，参照QUOROM［8］(Quality of reports of Meta-analyses)标准。提取内容包括:(1)文献特征:研究者、发表年份、病例分组方法;(2)一般资料:研究病例数、Exposed(LC 或胆囊炎患者)与Control(正常人群组)各组患者病例数，以及各组Events(结直肠肿瘤患者)数等。

1.6 统计学处理对符合纳入标准的研究使用RevMan 软件(5.3 版本;Cochrane 协作网;Denmark)进行统计分析。通过计算合并优势比(OR)及其95%可信区间(95%CI)进行分析。异质性检验通过计算统计量I2、χ2实现，P ＞0.05 被认为同质性较好，如同质性较好则采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型分析。通过绘制漏斗图分析发表偏倚。通过敏感性分析考察Meta 分析结果的稳定性。

2 结 果

2.1 纳入文献的筛选原始的检索策略共检索到591 篇相关文献。通过查看文献的标题与摘要，按前述文献纳入与排除标准，19 篇文献全文通过筛选，其中2 篇文献由于研究设计不适合或未设置对照组而被除外，最终共17 篇文献纳入本研究。图1为展示检索策略的流程图。

图1 文献搜索策略流程图

2.2 纳入文献情况17 篇纳入文献的一般情况见表1，偏倚分析情况见图2、图3。6 篇文献是病例对照研究，11 篇是队列研究。本研究共纳入342 754例患者，其中22 224 例为LC 术后患者，30 729例为胆囊炎患者，289 801 例为对照。其中每个研究的样本数量为144 ～141 362 例。按照英国牛津大学循证医学中心制定的证据分级标准(http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653)，本研究包含的文献中，14 篇可认为是3 级证据，2 篇可认为是4 级证据，1 篇可认为是5 级证据。17 篇文献均是变量匹配研究，匹配的项目包括年龄、性别、BMI、家族史、NSAIDS 药物使用情况等。

2.3 LC 术后患者与对照组结直肠肿瘤患病风险的Meta 分析涉及LC 术后与对照组结直肠肿瘤患病风险比较的文献有16 篇［9-20，22-25］，采用随机效应模型分析(P ＜0.00001)。见图4。

2.4 胆囊炎患者与对照组结直肠肿瘤患病风险的Meta 分析涉及胆囊炎患者与对照组结直肠肿瘤患病风险比较的文献有7 篇［10，17-18，21-22，24-25］，采用随机效应模型分析(P ＜0.00001)。见图5。

2.5 LC 术后患者及胆囊炎患者结直肠肿瘤患病风险的Meta 分析同时涵盖LC 后患者及胆囊炎患者结直肠肿瘤患病风险比较的文献有 6篇［10，17-18，22，24-25］，采 用 随 机 效 应 模 型 分 析(P ＜0.00001)。见图6。

2.6 敏感性及发表偏倚分析剔除样本量较小的研究［10，14，16，22］后，Meta 分析的结论未改变。表明Meta 分析的结果是可靠的。通过绘制LC 与结直肠肿瘤患病风险的漏斗图显示基本对称(图7)，提示发表偏倚尚可。

表1 Meta 分析纳入文献一般情况

图2 偏倚汇总:研究者对包含研究偏倚情况的主观分析。

3 讨 论

本研究揭示了LC、胆囊炎与结直肠肿瘤患病风险之间的关系，LC 术后患者结直肠肿瘤患病风险高于对照组(OR:1.36，95%CI:1.05-1.76，P=0.02);胆囊炎患者结直肠癌患病风险亦高于对照组(OR:1.78，95%CI:1.23-2.56，P=0.002)。但LC 术后患者结直肠肿瘤患病风险低于胆囊炎患者(OR:0.62，95%CI:0.39-0.99，P=0.04)。

图3 偏倚分析:研究者对包含研究分项偏倚情况百分比的主观分析。

图4 LC 后患者与对照组结直肠肿瘤患病风险(OR:1.36，95%CI:1.05-1.76，P=0.02)

图5 胆囊炎患者与对照组结直肠肿瘤患病风险(OR:1.78，95%CI:1.23-2.56，P=0.002)

图6 LC 后患者及胆囊炎患者结直肠肿瘤患病风险(OR:0.62，95%CI:0.39-0.99，P=0.04)

图7 LC 与结直肠肿瘤患病风险Meta 分析漏斗图

以往发表的文献普遍聚焦于次级胆酸水平的升高对于结直肠肿瘤的促进作用，并且已通过动物实验证明［4］。但同时还存在其他的可能性，如LC 术后患者，由于失去胆囊对胆汁分泌的调控性，改变了机体胆汁代谢途径及节律，从而促进结直肠肿瘤的发生［26］。再如有学者认为，胆囊炎患者体内次级胆酸水平明显升高［26］，基于次级胆酸本身的致肿瘤作用，可认为既往的胆囊炎病史会直接促进结直肠肿瘤的发生。又如有些学者认为胆囊炎、结直肠肿瘤均源于某个独立的因素，如环境因素、低纤、高脂饮食习惯等［27］。Omar 等曾系统阐述了LC 及胆囊炎与结直肠肿瘤患病风险之间的关系(图8)。

图8 结直肠肿瘤成因图

对于胆囊炎及LC 术后患者而言，体内次级胆酸高水平成为致结直肠肿瘤的高危因素，但手术后的“无胆囊”状态及胆石症所致“功能性”胆囊切除亦会导致高水平胆汁酸，这也许就是单纯的LC 仍会导致患者结直肠肿瘤高发的原因所在。而且这一现象重新引发了相关学者对LC 与结直肠肿瘤关系的思考。

Rodriguez 等［4］曾通过动物实验证明，胆囊切除术后的大鼠经长期高脂、低纤饮食后，结直肠肿瘤发病率大大高于单纯胆囊切除组。这表明高脂、低纤等饮食习惯也起到促肿瘤作用。张宝善曾系统阐述了胆囊切除术后的系列并发症［28］:包括消化不良与反流性胃炎、胆管损伤、胆总管结石的发生率增高、结肠癌发病率的增高、胆囊切除术后综合征等。并在新时代内镜及腹腔镜技术背景下对“保胆取石”这一议题提出了新的思考。王玉祥等回顾分析15例患者行微创保胆取石术的临床资料发现，双镜联合完全腹腔内保胆取石微创、生理优势明显，具有围手术期并发症少、康复快、术后结石复发少、胆囊功能良好等优势。同时指出术前综合评估、术中精细施术、术后积极预防等因素是保证手术成功的关键［29］。

总之，LC 对于胆囊炎患者的长期预后而言是保护因素。对于胆囊收缩功能正常的患者，如果能够合理利用胆道镜、腹腔镜完整取尽结石，从而保留胆囊生理性的收缩功能，实现在取尽结石的同时恢复胆汁分泌的节律性，再配合内科饮食调整、药物干预，或许能在胆石症的治疗上开拓新思路。

就本次Meta 分析结果的可信程度而言，LC 患者与对照组结直肠肿瘤患病风险Meta 分析的漏斗图基本对称，提示发表偏倚尚可。我们也选择了固定效应模型进行分析，最终结论一致。

综上所述，LC 术后患者及胆囊炎患者结直肠肿瘤风险均高于对照组，但LC 术后患者结直肠肿瘤风险低于胆囊炎患者，LC 对于胆囊炎患者的长期预后而言是保护因素。由于本次Meta 分析样本数量有限、入选的文献中作者总会偏向于发表阳性结果、具有明显结论的文献比较容易发表等，因此，我们应客观看待此次Meta 分析结果，将来也需要更大样本研究的加入以检验结论的稳定性。

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