小动物影像学技术在骨关节炎动物模型研究中的应用

卢小冬，陈文列，林如辉，李钻芳，许亚晔

综述

小动物影像学技术在骨关节炎动物模型研究中的应用

卢小冬，陈文列，林如辉，李钻芳，许亚晔

骨关节炎（OA）的影像学诊断方法主要包括X线片、CT、MRI、B超检查等，在特异性、敏感性和运用等方面各有侧重。与上述传统影像学检查手段相比较，近年来发展起来的Micro-CT、小动物核磁影像等高分辨率小动物影像学技术，不论在图像清晰度、细微结构显示方面，还是在定量分析方面都具有明显优势，在OA动物模型研究中发挥着重要作用。该文简述OA动物模型的建立，介绍各影像学技术的特点，综述Micro-CT在OA动物模型骨性结构成像和软骨成像中的作用，并从关节软骨成像序列选择、软骨厚度测量、软骨成分分析、其他组织病变分析等方面探讨小动物核磁影像技术在OA动物模型中的应用价值，同时对小动物影像学技术在OA动物模型应用的未来前景进行展望。

骨关节炎；模型，动物；显微CT；小动物核磁影像；图像处理，计算机辅助；诊断显像；软骨，关节

骨关节炎（osteoarthritis，OA）主要是由于机械因素与生物因素相互作用、关节软骨与软骨下骨合成降解失去平衡所导致，表现为关节软骨变性、缺损，软骨下骨硬化，骨赘形成，滑膜炎症等；持续的软骨退变和骨硬化是OA的主要特点［1］。OA动物模型的建立是研究OA病因、发病机制及治疗方法的基础，近年来人们将小动物影像学技术用于OA动物模型，为OA诊断、分型及疗效评估等研究提供了更为精确的影像学实验依据。现从OA动物模型建立、影像学技术特点、Micro-CT及小动物核磁影像技术在OA动物模型中的应用等几方面对其进展进行综述。

1 OA动物模型

根据是否人为干预，OA动物模型可分为诱发模型和自发模型。诱发模型的建立方法包括：①关节内手术法：主要包括摘除内侧半月板、横断交叉韧带、Hulth法等［2-3］，通过关节内手术造成关节失稳、关节面摩擦增加、关节内应力改变等，其特点是能在较短时间内成功复制模型；②关节外手术法：主要包括摘除卵巢、结扎股静脉、切断跟腱等［4-6］，可克服关节内手术创伤诱发的滑膜炎对实验的干扰；③关节腔注射药物法：采用木瓜蛋白酶、胶原酶、碘醋酸盐等进行关节腔注射［7-10］，方法简单、创伤小。自发模型则有Hartley豚鼠、C57黑鼠模型等，更接近于人类OA的病理过程。目前多采用稳定性好、成功率高的Hulth法和木瓜蛋白酶注射法造模。随着动物模型的应用以及OA相关研究的进一步深入，小动物影像学技术也迅速发展起来。

2 影像学技术在OA动物模型中的应用

计算机技术的不断发展，使影像设备和影像检查技术不断得到改进和创新。在动物实验研究层面，影像学技术目前已广泛应用于OA发病机制和病理生理改变、诊断、病变分级、疗效和康复水平评价等研究领域；掌握各种影像学技术的特点、优势和局限性（表1），有利于更好地为OA动物模型的实验研究服务，有利于明确观察方式的选择、实验结果的判定、药物作用机制的分析等。然而，现实存在的问题是，常规影像学技术应用于实验动物研究均存在分辨率不足，不利于观察小动物细微结构变化等问题。

表1 各种影像学技术在骨关节炎中的应用比较

2.1 X线片检查

X线片检查可呈现关节的整体骨性结构，观察骨质细微的结构变化，显示关节间隙狭窄、软骨下骨硬化、骨赘等OA基本特征，还可通过观察关节间隙有无狭窄来间接推断软骨是否变薄或缺失；其缺点是不能显示软组织，同时易受体位影响。

2.2 CT检查

普通CT扫描对组织密度差异敏感，成像不受组织器官重叠的影响，病变定位较为准确，对膝关节解剖结构显示准确性高，能较好提示关节间隙狭窄、边缘骨赘、关节腔内游离物等；但空间分辨率以及对长骨骨微细结构变化的显示不如X线片，对关节腔积液、关节囊肿胀的显示不如MRI。

2.3 B超检查

B超检查对浅表软组织成像清晰，尤其是含水多的病变部位。就OA而言，B超检查诊断肌腱损伤价值高，对软骨损伤、滑膜炎、滑囊炎、关节积液显示清晰；但不能显示骨骼，且扫查视野小。

2.4 MRI检查

传统MRI是敏感性和特异性较高的检查方法，可清楚显示软骨、半月板、韧带、骨髓水肿和关节腔积液；但对钙化和皮质骨显示效果不佳。

3 小动物影像学技术在OA动物模型研究的应用

随着OA研究的深入与动物模型的广泛应用，临床影像设备对小动物关节成像的分辨率和对微观结构的显示难以满足基础研究的需要。近年来发展起来的Micro-CT、小动物核磁影像等高分辨率小动物影像学技术，不论在图像清晰度、细微结构显示方面，还是在定量分析方面都具有明显优势，在OA动物模型研究中发挥着重要作用。如Micro-CT能够描述骨小梁显微结构和力学特性，小动物核磁影像可量化软骨体积、厚度、成分等，这些都填补了临床影像设备在基础研究领域的应用不足（表1）。

3.1 Micro-CT在OA动物模型研究中的应用

目前Micro-CT技术在骨骼、牙齿及牙周组织、生物材料等领域的应用备受关注，在小动物骨显像方面的研究与应用也逐渐成为热点。Micro-CT采用与临床CT不同的微焦点X线球管技术，利用锥形X线束不仅能够获得各向同性容积图像，还能提高空间分辨率和射线利用率。因此，Micro-CT技术分辨率极高，扫描层厚可达10µm，可高清晰扫描重建骨小梁立体结构，精确测量骨参数；增强扫描还可显示软骨［11］。

3.1.1 Micro-CT三维结构指标Micro-CT骨分析系统可提供6类三维结构指标：①骨矿物质定量测量骨矿物质含量与骨密度；②体视学测量骨小梁体积/样本体积、骨表面积/骨体积、骨小梁数目、骨小梁厚度和骨小梁分离度；③三维测量骨小梁厚度和数目；④结构模型指数测量杆状骨小梁和板状骨小梁的结构模型指数，理想指数分别为3和0；⑤各向异性测量各向异性程度；⑥骨皮质分析测量骨皮质厚度、面积等（表2）。

3.1.2 Micro-CT在骨性结构成像中的应用骨质改变是OA的主要诊断研究指标。Micro-CT以体素为测试单元，在微米水平高清晰扫描重建骨小梁立体结构，精确计量标本整体骨量参数和骨结构参数，提供骨“量”与骨“质”两方面信息，是一种全面、立体、快速、无损测量骨微观结构和评价骨质量的技术［12］。Wang等［13］通过Micro-CT测量观察到，自发OA模型软骨下骨板增厚，骨密度升高，孔隙率降低；松质骨由杆状到板状改变，各向同性显著，骨体积增加。Siebelt等［14］研究发现关节腔注射木瓜蛋白酶造模并进行强迫运动后，随着时间的推移，内侧软骨下骨板变薄、孔隙率增高、骨小梁丢失、骨量降低。

Micro-CT与有限元方法的联合应用可以从结构和功能两方面研究骨骼退变及潜在机制。如陈海南等［15-16］结合Micro-CT与有限元分析法分析软骨下骨微观结构参数和力学性能变化，测量了骨体积分数、骨小梁参数、骨密度与弹性模量、反应力等指标，结果显示OA早期软骨下骨经历了结构与力学强度由低到高的变化过程。但该方法尚不能直接用于探讨OA的病理机制，需结合组织切片、生物学检测技术等进行综合研究。

表2 Micro-CT骨分析系统骨微观结构参数及其检测意义

3.1.3 Micro-CT在软骨成像中的应用退变软骨蛋白多糖丢失、Ⅱ型胶原结构紊乱是OA早期最重要的特征。结合造影剂，Micro-CT可高精度、可视化观察软骨组织并提供成分信息。离子型造影剂分区可用于对软骨可视化和蛋白多糖的评估；重金属造影剂磷钨酸与胶原结合，分区弥散到蛋白聚糖丢失部位，提高软骨对比度后可定量测量软骨厚度和体积，分析软骨组成和形态变化［17-18］。但造影剂易受软骨成分的影响，限制了其应用，且磷钨酸有毒副作用。因此，人们开发出不依赖于造影剂的同步加速器X线相衬成像技术并将其应用于软骨成像［19］。陈喆等［20］还采用Micro-CT相位对比成像技术来直观显示软骨组织，可以观察到软骨表层纤维化、小裂隙等病理变化。

3.2 小动物核磁影像技术在OA动物模型的应用

小动物核磁影像技术是一项具有高分辨率及低毒性，可同时获得解剖学、生理和分子信息的技术，能准确测量小关节软骨的体积和厚度，较为可靠地反映微观结构和生化成分变化，并能监测OA的发展过程。其原理与MRI相同，根据磁场环境下特定原子核所释放的能量在物质内部不同结构环境中衰减不同，从而绘制出物体内部结构图像。其拥有的超导磁共振质子成像系统，空间分辨率可达10µm，广泛用于小动物脑、心血管、关节等组织器官结构和功能异常的相关研究。

3.2.1 关节软骨成像重要序列OA主要病理过程是软骨病变，清晰的软骨成像是发现早期软骨变性、损伤的基础。MRI主要应用梯度回波序列和自旋回波序列，前者扫描时间较短，产生伪影少，图像质量好，是关节成像的常用序列。梯度回波序列与其他技术如三维成像技术、脂肪抑制技术、水激励技术结合，将大大提升软骨成像质量。

脂肪抑制三维扰相梯度回波序列（fat suppressedthree-dimensionalspoiledgradientrecalled sequ-ence，3D-FS-SPGR）可使软骨高信号与关节液、软骨下骨低信号形成良好对比；而三维连续薄层扫描能够减少信息丢失和部分容积效应，提高图像质量，被认为是最为理想的软骨成像序列之一。

三维快速扰相梯度回波序列结合水激励技术（water excitation three-dimensional spoiled gradient echo sequence，3D-WATSc）能精确评价软骨厚度及信号强度［21-22］。该序列成像速度快，脂肪抑制效果明显，对关节软骨早期病损检出率高。但对于高场MRI设备而言，简单的常规序列即可实现软骨高清晰成像。一般来说，MRI磁场强度与分辨率成正比，场强越高，软骨成像越清晰，4.7 T MRI常用T2WI序列即可检测软骨、半月板、软骨下骨髓的连续变化，且T2信号变化与组织学检查结果相对应［23］。

3.2.2 软骨厚度和体积测量研究表明软骨MRI信号强度与蛋白多糖含量相关，蛋白多糖降解则表现为软骨变薄、信号降低；MRI上软骨厚度变化与显微镜下测量结果一致［24］。通过测量软骨厚度，量化软骨损伤，可建立组织学、生物化学与软骨信号强度、体积变化间的相关性，7T-MRI对软骨厚度和体积变化的描绘接近于组织学检测［25］。这种基于MRI成像的软骨厚度测量结果可作为评估OA严重程度的指标之一，用来解释术后生化数据和监控康复治疗效果［26］。但由于软骨与周围组织的固有对比度较低，全自动软骨分割技术很难实现，增加了图像处理难度，如扫描层数为128时，熟练技术人员需4～5 h才能完成整个关节软骨的分割。

3.2.3 软骨生理成像分析借助MRI检查测量组织参数，可以获取软骨内部的生物化学和生理学信息。T1、T2弛豫时间图可发现早期软骨形态和基质成分的改变，反映组织液体、固体基质间质子的相互作用［27］，其所代表的软骨基质变化更接近于组织学评价［28］。其中T1弛豫时间图受Ⅱ型胶原和蛋白多糖影响；T2弛豫时间图则主要反映胶原变化，同时还具有显微成像能力，可检测胶原纤维超微结构网络的改变［29］，并被视为软骨生物标志物之一［30］。弛豫时间的延长与蛋白多糖降解相关，其降低提示胶原纤维网增加，T2信号的衰减始终与软骨变化相联系，是反映早期OA的重要指标之一。Hutchinson等［30］用7T-q MRI快速采集弛豫增强自旋回波序列，记录软骨T2弛豫时间；用Micro-CT量化骨体积分数、骨小梁参数等，技术之间相互补充且结果与组织学方法相对应。

不同于序列技术的软骨生理成像方法是利用造影剂的磁共振延迟增强软骨成像技术（delayed Gadolinium-enhanced MRI of cartilage，dGEMRIC），该技术对软骨基质蛋白多糖含量变化敏感。钆剂渗入蛋白多糖降解间隙，在T1弛豫时间图上表现为强化高信号，从而显示了蛋白多糖的分布情况。T1值随软骨退变程度加重而降低［31］。陆志华等［32］发现造模后24 h T1值下降幅度最大，认为OA早期蛋白多糖降解最明显。需要强调的是，dGEMRIC对早中期蛋白多糖含量变化有意义，晚期意义不大，而T1值亦可作为早期软骨退变的诊断参数［33］。

3.2.4 OA其他组织病变分析骨髓病变是OA常见的改变［34］，主要包括骨髓水肿、坏死、纤维化等，软骨损伤或关节面生物力学异常，使骨小梁发生微骨折，造成局部毛细血管损伤及骨髓内微循环障碍。9.4T-MRI FS-SE-T2WI序列可观察骨髓损伤和骨髓水肿，与番红O染色观察结果相一致［35］。滑膜炎症通常要通过关节腔积液、髌下脂肪垫变性等间接征象去判断，9.4T-MRI可直观显示滑膜增生［36］。此外，9.4T-MRI还可对小鼠血管成像［37］，也可无创检测出血、血肿等［38］。

综上所述，小动物Micro-CT、小动物核磁影像等高分辨率成像设备是OA动物模型的强大研究工具，小动物影像学技术在缩短研究周期、监测疾病进展、减少实验动物使用量等方面具有重要意义。Micro-CT成像功能虽较单一，但借助其高精度成像与核素、光学成像融合，同时结合有限元分析方法，将拓宽其成像功能。作为多功能、多参数成像技术，MRI检查可根据研究需要优化成像序列与参数，

在未来，标准化分割方法的开发和应用是研究趋势之一。7T-MRI除了已有小动物研究专用之外，临床人体成像设备也在开发之中［39］，其既可对软骨成像，对损伤定位，提供软骨空间结构的异常信息，又可对骨小梁进行成像分析［40-43］。除此之外，PET/SPECT/CT三者融合的小动物分子影像学技术通过分析核素吸收、分布、代谢和排泄动力学方面的结果，反映细胞代谢、生理、生化等方面的差异［44］，可用于活体细胞和分子水平生物过程的描述和测量；而作为功能强大的小动物疾病模型研究工具，X线CT/PET/SPECT/FMT四模态系统实现了结构、功能成像的有机统一［45-46］，可提供生理生化方面的定量信息；小动物多模态分子医学影像系统则能够实现不同影像设备的优势互补，从多角度、多维度观测生理过程，提供更为丰富的结构、功能代谢信息，获得更加精确可靠的结果。总之，小动物影像学技术正在朝着高灵敏度、高分辨率、高特异性、多功能整合方向发展，其在OA动物模型研究中具有巨大的优势和潜力，相信在不久的将来，借助小动物影像学技术，将不断有创新性的OA实验成果展现在我们面前。

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The application of small animal imaging technology in the study of osteoarthritis animal model

LU Xiaodong*，CHEN Wenlie，LIN Ruhui，LI Zuanfang，XU Yaye.*Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou，Fujian 350122，China.

CHEN Wenlie，E-mail:chen.wl@163.com

Imaging diagnostic methods of osteoarthritis（OA）mainly includeray films，CT，MRI and ultrasound，etc.，which have their own characteristics in terms of the specificity，sensitivity and the utilization. Compared with the above traditional imaging examination means，high-resolution small animal imaging technology such as Micro-CT and nuclear magnetic imaging developed in recent years is showing obvious advantages in image resolution，microscopic structure display，as well as quantitative analysis，and playing important role in the study of OA animal models.In this paper，the establishment of OA animal model and the characteristics of various imaging techniques were introduced，the roles of bony structure imaging and cartilageimaging of Micro-CT in OA animal model were reviewed，the application values of small animal nuclear magnetic imaging in OA animal model were discussed from aspects of cartilage imaging sequences selection，cartilage thickness measurement，cartilage composition analysis and other tissue lesions analysis.At the same time，future prospects of small animal imaging technology in OA animal model were expected.

Osteoarthritis；Models，animal；Micro-CT；Small animal nuclear magnetic imaging；Image processing，computer-assisted；Diagnostic imaging；Cartilage，articular

R684.3，R814.8

A

1674-666X（2015）04-236-07

2015-05-10；

2015-07-01）

（本文编辑：白朝晖）

10.3969/j.issn.1674-666X.2015.04.008

福建省自然科学基金（2014J01356）

350122福州，福建中医药大学（卢小冬，陈文列，许亚晔）；350108福州，国家中医药三级科研实验室-中药药理（细胞结构与功能）实验室（陈文列，林如辉，李钻芳）

陈文列，E-mail：chen.wl@163.com