替尼泊苷联合卡铂与依托泊苷联合卡铂一线治疗小细胞肺癌的长期随访研究

陈青青，张会来，王华庆

药物临床观察

替尼泊苷联合卡铂与依托泊苷联合卡铂一线治疗小细胞肺癌的长期随访研究

陈青青，张会来△，王华庆

目的长期随访比较替尼泊苷（Teniposide，VM-26）联合卡铂（TC方案）与依托泊苷（Etoposide，VP-16）联合卡铂（EC方案）一线治疗小细胞肺癌（SCLC）的疗效及对脑转移的预防作用。方法102例初治、无脑转移的SCLC患者中接受EC（VP-16组）、TC方案（VM-26组）治疗者分别有64、38例。2组卡铂用药剂量均按血药浓度-时间曲线下面积=5计算，第1天静脉滴注1 h；VM-26组给予VM-26 70 mg/m2+生理盐水500 mL，第1～3天静脉滴注2 h；VP-16组给予VP-16 100 mg/m2+生理盐水500 mL，第1～3天静脉滴注1 h；21 d为1周期。比较2组的近期疗效、预后及不良反应。结果VP-16组、VM-26组总有效率（ORR）分别为76.6%（49/64）、78.9%（30/38），疾病控制率（DCR）分别为95.3%（61/64）、97.4%（37/38），2组差异均无统计学意义（χ2分别为0.078、0.283）。VP-16组、VM-26组中位无进展生存期分别为9（95%CI 6.4～11.6）、10个月（95%CI 7.4～12.6），中位总生存期分别为16（95%CI 9.9～22.1）、18个月（95%CI 16.5～19.5），1、2、3年总生存率分别为71.9%、37.5%、18.8%以及73.7%、36.8%、18.4%；2组间差异均无统计学意义。VP-16组脑转移发生率明显高于VM-26组［43.8%（28/64）vs 21.1%（8/38），χ2=5.379，P= 0.02］。2组不良反应主要是骨髓抑制，多为Ⅰ～Ⅱ度。结论TC方案治疗SCLC疗效肯定，其近期疗效和长期生存与EC方案相似，且一定程度上可降低脑转移发生率，耐受性较好，可作为初治SCLC的一线治疗方案。

卡铂；随访研究；小细胞肺癌；替尼泊苷；依托泊苷

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占所有肺癌的10%～15%，主要特征为侵袭性高、转移早而广泛。其通常对一线化疗敏感，客观有效率达60%～70%，但多数患者会出现复发或转移，中位生存期仅8～10个月，5年生存率不足7%，改善SCLC患者的疗效和预后仍是目前研究的难点和热点［1］。脑转移是SCLC治疗失败的主要原因之一，且严重影响患者生存质量。替尼泊苷（Teniposide，VM-26）是目前临床治疗SCLC最有效的单药之一，与依托泊苷（Etoposide，VP-16）相比，具有很强的脂溶性和穿透血脑屏障能力。VP-16和卡铂组成的EC方案是SCLC的标准化疗方案之一，但采用VM-26联合卡铂（TC方案）治疗SCLC的效果是否优于EC方案尚无定论，且尚少见有关两方案疗效的对比研究。本研究旨在比较两方案一线治疗SCLC的近期疗效、长期生存、毒性及对SCLC脑转移的预防作用。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2010年8月—2012年2月我院临床资料完整的初治SCLC患者102例，男75例，女27例；年龄40～75岁，中位年龄60岁；局限期（limited-stage disease，LD）64例，广泛期（extensive-stage disease，ED）38例。其中接受EC方案治疗者（VP-16组）64例，接受TC方案治疗者（VM-26组）38例。2组基线资料差异均无统计学意义，见表1。患者均经组织病理学或细胞学确诊为SCLC，且经头颅CT或MRI检查证实无脑转移。入选标准：全身功能状态（Karnof⁃sky performance status，KPS）评分均≥70分，预计生存期＞3个月，有可测量病灶。排除标准：严重心脑血管病、肝肾疾病、造血功能严重异常、妊娠。

1.2治疗方法（1）VP-16组。VP-16使用剂量为100 mg/ m2，以500 mL生理盐水稀释，静脉滴注1 h，第1～3天给予；卡铂剂量根据Calvert公式按血药浓度-时间曲线下面积（AUC）=5计算，即剂量（mg）=AUC×［肾小球滤过率（GFR）+ 25］，因卡铂在体内完全由肾小球滤过，不经肾小管重吸收，故以血肌酐清除率代替GFR。卡铂稀释于500 mL 5%葡萄糖溶液中，静脉滴注1 h，第1天给予。（2）VM-26组。VM-26使用剂量为70 mg/m2，以500 mL生理盐水稀释，静脉滴注2 h，第1～3天给予；卡铂用法同VP-16组。21 d为1周期。2组化疗周期数差异无统计学意义（χ2=0.665，P=0.717），见表2。化疗期间均常规辅以保肝、止吐及碱化水化治疗。如白细胞计数≤3.0×109/L或血小板计数≤80×109/L，推迟化疗，最长2周。

Tab.2The number of chemotherapy cycles in two groups表2 2组化疗周期数例（%）

2组局限期患者如在2周期化疗后达完全缓解（CR）或部分缓解（PR），则于4周内开始联合胸部放疗，2 Gy/次，1次/d，5次/周，照射至40 Gy后缩小野仅照射肿瘤区，加量至55～60 Gy。2组化疗后达CR或PR者给予预防性脑照射（PCI），2.5 Gy/次，1次/d，共10 d，总量达25 Gy。疾病进展（PD）后二三线化疗药物主要为伊立替康、紫杉醇、多西他赛、蒽环类药物、吉西他滨和环磷酰胺等。每周期化疗前均检查血常规、肝肾功能、心电图，每周复查血常规2次，每2周期化疗后复查胸部及颅脑CT、腹盆B超，必要时行全身骨扫描。

1.3疗效及毒性评价标准连续用药2周期或以上影像学复查评价疗效。根据实体瘤疗效评价标准分为CR、PR、疾病稳定（SD）和PD。总有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数× 100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。不良反应按WHO抗癌药物不良反应分度标准评价。无进展生存期（progression-free survival，PFS）是指患者确诊时至PD、死亡或随访终点的间隔时间。总生存期（overall survival，OS）是指患者确诊时至任何原因导致的死亡或随访终点的间隔时间。

1.4随访采用电话随访，随访起始时间为确诊时间，至患者死亡时间或2014年7月27日，随访5～46个月，中位随访时间为30个月。无失访病例。

1.5统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料组间比较采用χ2检验。对生存数据采用Kaplan-Meier分析并绘制生存曲线，应用Log-rank检验差异性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1近期疗效2组不同期别疗效差异均无统计学意义，见表3。

Tab.3Comparison of efficacy in different stages between two groups表3 2组不同期别疗效比较例（%）

2.2生存分析VP-16组死亡47例，存活17例；VM-26组死亡31例，存活7例，均死于肿瘤进展。VM-26组中位PFS为10个月（95%CI 7.4～12.6），1年无进展生存率为44.7%；VP-16组中位PFS为9个月（95%CI 6.4～11.6），1年无进展生存率43.8%；2组比较差异无统计学意义（Log-rank χ2=0.029，P＞0.05）。VM-26组中位OS为18个月（95%CI 16.5～19.5），1、2、3年总生存率分别为73.7%、36.8%和18.4%；VP-16组中位OS为16个月（95%CI 9.9～22.1），1、2、3年总生存率分别为71.9%、37.5%和18.8%；2组比较差异无统计学意义（Log-rank χ2= 0.217，P＞0.05）。生存曲线见图1、2。

Fig.1PFS curves in VM-26 group and VP-16 group图1 VM-26组和VP-16组的PFS

Tab.4Comparison of main adverse reactions between two regimens表4 两组方案主要不良反应比较（例）

Fig.2OS curves in VM-26 group and VP-16 group图2 VM-26组和VP-16组的OS

2.3脑转移情况VP-16组、VM-26组脑转移发生率分别为43.8%（28/64）、21.1%（8/38），VP-16组脑转移发生率明显高于VM-26组（χ2=5.379，P=0.02）。

2.4不良反应2组主要不良反应均为骨髓抑制，VM-26组和VP-16组白细胞减少发生率分别为84.2%和84.4%，贫血发生率分别为39.5%和43.8%，血小板减少发生率分别为34.2%和40.6%；而2组恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常等非血液学毒性的发生率较低，差异均无统计学意义，见表4。

3 讨论

SCLC是对放化疗极为敏感的恶性实体瘤之一，虽然初始治疗有效率高，但大多数患者都难以避免疾病复发或进展［1］。目前铂类（顺铂或卡铂）联合VP-16早期同步超分割胸腔化疗是治疗LD-SCLC的金标准［2］。对于ED-SCLC患者，首选治疗是联合化疗，且铂类（顺铂或卡铂）联合VP-16方案是使用最广泛的一线化疗方案，放疗多作为一种局部姑息治疗［3］。有研究表明PCI能改善诱导化疗后达PR或CR的SCLC患者的生存指标［4-5］。因此目前诱导化疗有效的SCLC患者推荐应用PCI。

Rossi等［6］研究显示EC方案治疗335例SCLC患者的有效率为66%，中位PFS和OS分别为5.3和9.4个月。本研究结果显示，EC方案有效率为76.6%，中位PFS和OS分别为9和16个月，高于上述结果，可能与本研究局限期患者占多数及样本量较小有关。此外，有报道TC方案治疗初治SCLC有效率为76%，中位OS为9个月［7］。本研究中TC方案有效率为78.9%，中位OS达18个月，与EC方案差异无统计学意义，提示TC方案治疗SCLC亦获得良好疗效，值得临床推广应用。

脑转移是SCLC常见而严重的晚期表现，初诊时大约有15%的患者有脑转移，1年内未给予PCI治疗的患者中有40%出现脑转移［8］，积极预防和治疗SCLC脑转移对改善患者生活质量，延长生存期极为重要。放疗是目前肺癌脑转移的主要治疗方法，但放疗具有一定剂量限制，照射野不能无限度地增加，且脑转移患者常伴有全身播散性转移，因此选用适当药物予以化疗十分必要。VM-26系抗肿瘤植物碱中鬼臼毒素类的半合成衍生物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，导致DNA双链或单链断裂，使细胞停滞于S后期或G2前期，具有抗癌谱广、脂溶性高、分子质量小和易通过血脑屏障的特点，其主要用于脑部肿瘤的预防和治疗。Postmus等［9］研究显示VM-26单药治疗SCLC脑转移有效率达22%，中位缓解期为4.5个月。本研究结果显示，VM-26组脑转移发生率为21.1%，而VP-16组脑转移发生率为43.8%，VP-16组明显高于VM-26组，提示VM-26对SCLC脑转移的预防作用优于VP-16。

在不良反应方面，2组主要不良反应均为骨髓抑制，多为Ⅰ～Ⅱ度，对治疗进程无明显影响，且2组差异无统计学意义；非血液学毒性，如消化道反应，肝肾功能异常、放射性食管炎及放射性肺炎，均较轻微，表明TC方案治疗SCLC的安全性好，患者可耐受。

综上所述，TC方案治疗SCLC安全有效，其近期疗效和远期生存与EC方案相近，且对脑转移有一定预防作用，可考虑作为初治SCLC患者的一线化疗方案。

［1］Byers LA，Rudin CM.Small cell lung cancer:Where do we go from here［J］？Cancer，2014，121（2）:1-9.doi:10.1002/cncr.29098.

［2］Amini A，Byers LA，Welsh JW，et al.Progress in the management of limited-stage small cell lung cancer［J］.Cancer，2014，120（6）:790-798.doi:10.1002/cncr.28505.

［3］Demedts IK，Vermaelen KY，van Meerbeeck JP.Treatment of exten⁃sive-stage small cell lung carcinoma:current status and future pros⁃pects［J］.EurRespirJ，2010，35（1）:202-215.doi:10.1183/ 09031936.00105009.

［4］Tai P，Assouline A，Joseph K，et al.Prophylactic cranial irradiation for patients with limited-stage small-cell Lung cancer with re⁃sponse to chemoradiation［J］.Clin Lung Cancer，2013，14（1）:40-44. doi:10.1016/j.cllc.2012.04.005.

［5］Schild SE，Foster NR，Meyers JP，et al.Prophylactic cranial irradia⁃tion in small-cell lung cancer:findings from a North Central Cancer Treatment Group Pooled Analysis［J］.Ann Oncol，2012，23（11）: 2919-2924.doi:10.1093/annonc/mds123.

［6］Rossi A，Di Maio M，Chiodini P，et al.Carboplatin-or cisplatinbased chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung can⁃cer:the COCIS meta-analysis of individual patient data［J］.J Clin Oncol，2012，30（14）:1692-1698.doi:10.1200/JCO.2011.40.4905.

［7］Goss GD，Vincent M，Germond C，et al.Combination chemotherapy with teniposide（VM26）and carboplatin in small cell lung cancer［J］. Am J Clin Oncol，1993，16（4）:295-300.

［8］Ramlov A，Tietze A，Khalil AA，et al.Prophylactic cranial irradia⁃tion in patients with small cell lung cancer.A retrospective study of recurrence，survival and morbidity［J］.Lung Cancer，2012，77（3）: 561-566.doi:10.1016/j.lungcan.2012.05.101.

［9］Postmus PE，Haaxma-Reiche H，Smit EF，et al.Treatment of brain metastases of small-cell lung cancer:comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy—a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group［J］.J Clin Oncol，2000，18（19）: 3400-3408.

（2014-11-14收稿 2015-03-05修回）

（本文编辑 陈丽洁）

A long-term follow-up study on the treatment of small cell lung cancer using teniposide/ carboplatin with etoposide/carboplatin as first-line therapy

CHEN Qingqing，ZHANG Huilai△，WANG Huaqing
Department of Lymphoma，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center of Cancer，Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China△

ObjectiveTo compare the efficacy and adverse reaction of teniposide（VM-26）plus carboplatin（TC regimen）and etoposide（VP-16）plus carboplatin（EC regimen）in treatment of newly diagnosed small cell lung cancer（SCLC），and the possible role of VM-26 on prevention of brain metastasis of SCLC.MethodsA total of 102 previously untreated SCLC patients without brain metastasis were divided into VP-16 group received EC regimen（n=64）and VM-26 group received TC regimen（n= 38）.The carboplatin dosages in two groups were calculated by blood concentration-area under the curve（AUC）=5，and intravenous infusion of 1 h for the first day.In VM-26 group，VM-26 70 mg/m2+normal saline 500 mL was intravenously infused of 2 h for 1-3 days.VP-16 100 mg/m2+normal saline 500 mL was given to VP-16 group，1 h for 1-3 days.Twenty-one day was for 1 treatment cycle.The curative effect，prognosis and adverse reaction were compared between two groups.ResultsThe overall response rates（ORR）and disease control rates（DCR）were 78.9%（30/38）and 97.4%（37/38）in VM-26 group，respectively，and 76.6%（49/64）and 95.3%（61/64）in VP-16 group，respectively，with no significant differences between the two groups（χ2=0.078 and0.283，P＜0.05）.Themedianprogression-freesurvival（PFS）was 10months（95%CI 7.4-12.6）inVM-26groupand 9months（95%CI 6.4-11.6）in VP-16 group（χ2=0.029，P=0.866）.The median overall survival（OS）was 18 months（95%CI 16.5-19.5）and 16 months（95%CI 9.9-22.1）in VM-26 group and VP-16 group（χ2=0.217，P=0.642），respectively.The survival rates for 1，2 and 3 years were 73.7%，36.8%and 18.4%in VM-26 group，and 71.9%，37.5%and 18.8%in VP-16 group，respectively，with no significant differences betweenthetwogroups（P＞0.05）.Thebrainmetastasis ratewas significantlyhigher inVP-16group［43.8%（28/64）］than that of VP-26 group［21.1%（8/38），χ2=5.379，P=0.02）.The adverse reactions were mainly grade 1/2 bone marrowsuppression in two groups.ConclusionTC is a highly active regimen for treatment of SCLC.There is no difference in the ef⁃fectivenessandadversereactionsversusEC.ApplicationofVM-26canreducetheincidenceofbrainmetastasisinSCLCpatients.

Carboplatin；follow-up studies；small cell lung cancer；Teniposide；Etoposide

R734.2

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.024

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（邮编300060）

陈青青（1988），女，硕士在读，主要从事淋巴瘤的诊疗及生物与转化医学研究

△通讯作者E-mail：zhlwgq@126.com