红细胞分布宽度对老年稳定性冠心病合并急性下呼吸道感染患者预后的预测价值

赵晓茜　骆雷鸣

解放军总医院老年心血管科，北京100853

红细胞分布宽度对老年稳定性冠心病合并急性下呼吸道感染患者预后的预测价值

赵晓茜骆雷鸣▲

解放军总医院老年心血管科，北京100853

目的探讨合并急性下呼吸道感染的老年稳定性冠心病患者循环血中的红细胞分布宽度（RDW）预测近期心血管事件的价值。方法采用前瞻性队列研究方法，连续入选2011年1月～2013年12月426例在解放军总医院住院的老年稳定性冠心病患者，根据是否合并急性下呼吸道感染分为感染组和非感染组。随访感染后7 d（D7）、30 d（D30）、90 d（D90）的心血管事件和全因死亡的发病情况，分析近期心血管事件及全因死亡的相关危险因素。结果感染组的D7（10.9%比2.4%，P＜0.01）、D30（20.6%比6.5%，P＜0.01）和D90（31.9%比13.6%，P＜0.01）的心血管事件发生率均显著高于非感染组；除D7（1.2%比0.0%，P＞0.05）外，D30（3.9%比0.6%，P＜0.05）、D90（13.2%比1.7%，P＜0.01）的全因死亡发生率也显著高于非感染组。感染组RDW明显高于非感染组［（13.8±1.6）比（13.4± 1.0），P＜0.01］，RDW水平与感染相关（OR=1.318，95%CI：1.112～1.562，P＜0.01），且事件组的RDW水平也明显高于非事件组［（14.1±2.0）比（13.5±1.1），P＜0.01］。多因素回归分析显示，RDW增加（OR=1.203，95%CI：1.020～1.420，P＜0.05）、急性下呼吸道感染（OR=4.433，95%CI：2.580～7.713，P＜0.01）、慢性肾脏病（OR=1.967，95%CI：1.105～3.502，P＜0.05）和心脏射血分数减低（OR=0.961，95%CI：0.929～0.993，P＜0.05）是老年冠心病患者近期心血管事件和全因死亡风险增加的独立危险因素；对于下呼吸道感染老年稳定性冠心病患者，RDW还具有叠加于感染之上的危险评估价值。结论老年稳定性冠心病患者在急性下呼吸道感染后，RDW的增加可作为除感染之外的预测近期心血管事件和死亡的独立危险因素。RDW增加应作为老年冠心病患者感染后风险评估的重要指标，指导临床医生更为积极地预防心血管事件和死亡。

急性下呼吸道感染；稳定性冠心病；红细胞分布宽度；心血管事件

在急性感染性疾病中，急性呼吸道感染的发病率最高，在老年人中更为显著，是导致老年患者住院的最常见疾病。不仅如此，急性呼吸道感染还是诱发各种心血管事件和死亡的最主要原因之一，具体机制还未被完全认识清楚［1］。研究发现，老年患者发生急性下呼吸道感染（acute lower respiratory infection，ALRTI）后的病死率可高达50%，其中约1/4死于入院后30 d内出现的各种心血管事件，如急性冠脉综合征、急性脑血管意外和急性心力衰竭等。近期研究发现，感染与心血管事件间的关联，不仅存在于感染后的早期阶段，感染后的相当一段时间内，这种风险仍然存在［2］。因此，应用CUR-65、PSI等评分工具，对感染患者进行危险评估和危险分层，可能指导采取相应的预防措施，降低各种事件发生率和病死率。

红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是测定红细胞大小差异性的一项参数，反映红细胞体积的离散程度，多用于贫血诊断、鉴别诊断以及形态学分类。近年来，一些研究发现RDW与多种急慢性疾病的预后相关，可以作为预后评估的一项新型预测因子［2-5］。研究发现，RDW与炎症程度之间关系密切，肺部感染患者的炎症程度越重，RDW就越高，而患者的病死率也就越高。炎症可能通过多种机制影响红细胞的生成和形态学改变［6］。然而，在急性呼吸系统感染后，RDW水平增加是否与心血管事件和死亡关联，是否可以作为独立于感染之外的心血管事件和死亡的独立预测因子，目前还鲜有报道。本研究旨在探讨老年稳定性冠心病患者，在ALRTI后，RDW水平是否仍然对心血管事件和全因死亡具有独立的预测价值。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2011年1月～2013年12月因ALRTI而收住解放军总医院（以下简称“我院”）的老年稳定性冠心病患者作为研究对象（感染组），以及同期住院的稳定性冠心病患者作为对照（非感染组）。研究期间，感染组和非感染组患者分别接受标准的抗感染治疗和/或稳定性冠心病的二级预防治疗。所有入选对象3个月内未接受过冠脉造影、经皮冠状动脉介入治疗（per-cutaneous coronary intervention，PCI）及其他手术治疗。纳入标准：①年龄≥65岁；②稳定性冠心病，定义为既往有稳定性心绞痛或心肌梗死病史，或冠脉造影诊断冠心病，或接受过冠状动脉血管重建术的患者，近3个月未发心绞痛或心绞痛部位、性质、诱发方式、环节时间等相对恒定；③参照2006年中华医学会呼吸病学分会制订的ALRTI诊断和治疗指南（草案）规定的ALRTI诊断标准。排除标准：①住院期间不明原因死亡的患者；②新发或进展期恶性肿瘤患者，或正在接受放化疗的患者；③近期有血栓栓塞病史或弥散性血管内凝血病史的患者；④严重肝功能损害的患者；⑤终末期肾病或接受连续性肾脏替代治疗的患者；⑥晚期心衰患者；⑦免疫系统疾病的患者；⑧近1个月接受包括PCI、冠状动脉旁路移植术（CABG）及其他手术的患者。

1.2研究方法

本研究采用前瞻、队列、观察性研究方法，在因ALRTI而住院的老年稳定性冠心病住院患者中，评价RDW水平是否可以预测近期心血管事件及全因死亡的发病情况，前者包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性冠脉综合征（非ST段抬高型心肌梗死及不稳定性心绞痛）、急性脑血管事件（急性缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作）、新发房颤、急性心力衰竭（新发或加重的急性心力衰竭）、静脉血栓栓塞症等，并探讨可能存在的相关危险因素。连续入选因ALRTI住院的老年稳定性冠心病患者767例，未合并ALRTI的老年稳定性冠心病患者682例。根据入选及排除标准及随访缺失情况，最终感染组有257例纳入分析，男249例，女8例；非感染组169例，其中男163例，女6例。记录受试者一般情况，既往疾病史，入院后第一次空腹血液学、生化学检查结果，并做心电图、心脏彩超、胸部X线等检查。患者接受标准的稳定性冠心病二级预防和抗感染治疗，随访7 d（D7）、30 d（D30）、90 d（D90）心血管事件发生情况和全因死亡的发病情况。本研究获得全部患者的知情同意，通过了我院伦理委员会审查和批准。

1.3诊断标准

急性ST段抬高型心肌梗死诊断参照2012年心肌梗死全球统一定义［7］。急性冠脉综合征诊断参照2012年美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会（ACCF/AHA）急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛指南的诊断标准［8］。急性心力衰竭包括新发或急性加重的急性心力衰竭，诊断参照经治医生查体发现并记录病历中的最终诊断。新发房颤的诊断为症状性房颤，患者既往无房颤病史在此次住院发现，发作时有自觉症状并经心电图诊断证实。发作为阵发性可在72 h内自行转复。急性脑血管事件诊断参照2010年WHO的急性脑血管意外诊断标准［9］。静脉血栓栓塞包括肺栓塞和周围静脉栓塞，诊断参照2006年国际心脑血管病联盟组织的诊断标准［10］。慢性心力衰竭诊断根据患者或家属描述症状及病历记录，并按照纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级标准进行分级。高血压诊断参照2010年中国高血压指南［11］。糖尿病诊断参照2003年美国糖尿病协会（ADA）诊断标准［12］。脂代谢异常诊断参照2007年中华医学会《中国成人血脂异常防治指南》的诊断标准［13］。慢性肾脏病（CKD）的诊断参照2002年美国肾脏基金会-慢性肾脏病临床实践指南（NKF-K/DOQI）的诊断标准［14］。贫血诊断标准采用1972年WHO的贫血诊断标准，男性＜120 g/L，女性＜120 g/L［15］。RDW增加的定义：RDW＞15。死亡的确定通过随访及家属告知并查验患者病历中的死亡记录。

1.4检测方法

所有检测项目均在入院后第2天清晨空腹时采血并检测，生化指标试剂为罗氏诊断有限公司生产的诊断试剂盒，罗氏PE模块式全自动免疫分析仪测定。血常规指标采用日本希森美康公司生产的Sysmex XS-1000i全自动五分类血细胞分析仪进行测定。

1.5统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；危险因素分析采用单因素分析对相关因素进行筛选，然后将P＜0.1的相关因素纳入非条件Logistic多因素回归分析。运用“ROC Curve”程序，绘制RDW值预测心血管事件的ROC曲线，计算曲线下面积（AUC），并找出临界点和对应的灵敏度、特异性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1入选对象基线水平的一般资料及临床特征

与非感染组比较，感染组合并高血压病、CKD、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和贫血病史的患者更多，入院时的体重指数（BMI）、血浆前白蛋白水平和左心室射血分数水平更低（P＜0.05或P＜0.01），白细胞总数、RDW、血浆BUN和C反应蛋白（CRP）水平更高（P＜0.01），其他指标两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　入选对象基线水平的一般资料和临床特征［n（%）］

2.2感染组与非感染组心血管事件和死亡的发生情况

整个队列的心血管事件在D7、D30和D90的发生率分别为7.5%、15.0%和24.6%。不同随访时间阶段，感染组D7、D30和D90的心血管事件发生率明显高于非感染组（P＜0.01）；除D7外，D30和D90的全因死亡发生率也显著高于非感染组（P＜0.05、P＜0.01）。见表2。

表2　不同时间段两组心血管事件和死亡的发生情况［n（%）］

2.3研究队列中发生心血管事件与未发生心血管事件患者临床指标比较

根据是否发生心血管事件，所有研究者分为事件组（n=105）与非事件组（n=321）。与非事件组比较，事件组中合并COPD病史、ALRTI且感染评分高的患者更多，RDW值更大，心率、白细胞总数、血浆纤维蛋白原、BUN及C-RP水平更高，而心脏射血分数水平则更低，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

表3　研究队列中事件组与非事件组临床指标比较（x±s）

2.4心血管事件及死亡的独立危险因素

单因素回归分析结果显示，有10个因素与心血管事件和死亡复合终点的发生相关（P＜0.01），包括RDW、ALRTI、感染评分、COPD、CKD、静息心率、周围血白细胞总数、血浆BUN、CRP和心脏射血分数。将这些因素纳入多因素回归分析显示，RDW增加（OR= 1.203，95%CI：1.020～1.420，P＜0.05）、ALRTI（OR=4.433，95%CI：2.580～7.713，P＜0.01）、CKD（OR=1.967，95%CI：1.105～3.502，P＜0.05）和心脏射血分数减低（OR=0.961，95%CI：0.929～0.993，P＜0.05）是心血管事件和死亡复合终点的独立危险因素。

2.5RDW预测心血管事件发生情况

绘制RDW预测心血管事件的ROC曲线，AUC为0.595（95%CI：0.519～0.671），P＜0.05，临界值为13.65%，对应的预测灵敏度为57.3%，特异度为14.3%。见图1。

图1　红细胞分布体积预测心血管事件的ROC曲线

3　讨论

RDW是一种反映循环血红细胞形态大小变异度的指标。近年研究发现，RDW增加与应激、感染、炎症和组织损伤密切相关［16］。RDW增加与急性呼吸道感染患者的不良预后相关［17］，是革兰阴性菌感染患者死亡的独立预测因素［18］。RDW还与慢性活动性肝炎［19］、炎症性肠病［20］、吸烟密切相关，提示炎性反应与RDW增加存在关联。新近的研究发现，RDW增加与多种心血管事件的危险增加相一致，包括急性失代偿性心力衰竭［21］、急性冠脉综合征［22］和卒中［23］等，可能与血小板/凝血系统活化、氧化应激、血管内皮功能受损、全身系统性炎症活化、动脉粥样硬化斑块炎症浸润和稳定性下降等病理生理损害相关。即使在表观健康的普通人群中，RDW增加也预示心血管不良预后［24］。因此，RDW有可能成为反映动脉粥样硬化、血栓闭塞、心血管系统稳定性的标志物。然而，老年人由于生理功能改变和老化的病理生理过程参与，特别是多重基础疾病的存在，影响RDW的因素增多并复杂化。因此，在老年人特别是高龄老年人中，感染后RDW的变化及其对心血管不良预后的预测价值，还存在着很大的探索领域。另外，尽管临床上高效抗生素的广泛使用和危重症综合治疗水平的提高，但急性呼吸道感染的预后仍然凶险，特别是在高龄患者中，感染已经成启动各种心血管事件、多器官功能衰竭和死亡的最主要诱因，是老年患者不良预后的最大威胁。因此，针对心血管的高危人群如老年稳定性冠心病患者，在感染指标的基础上，建立起简便、低廉、快速，特别是更为精细的评估指标和体系，对于指导治疗和改善预后具有十分重要的临床意义。

本研究中针对老年稳定性冠心病患者的RDW与下呼吸道感染及其后的心血管事件和死亡作为研究方向，入选了一定比例的高龄患者，并将多种心血管事件整合为复合心血管事件加以评价，还延长随访时间至感染后的90 d。研究发现，下呼吸道感染的老年患者，感染后的近期阶段（90 d）各种心血管事件和全因死亡明显增加。同时，感染患者的RDW也明显增加，并且感染和RDW水平都是近期心血管事件和全因死亡复合风险的独立危险因素，即使对于ALRTI的老年稳定性冠心病患者，RDW对于多种心血管事件的预测价值仍然存在。先前的研究中，Lee等［25］报告了744例急性呼吸道感染患者入院时RDW水平增高，RDW水平决定了30 d全因死亡和住院时间。另外，RDW还与普通人群的静脉血栓栓塞［26］、ST段抬高心肌梗死后的远期生存［27］相关，是预示冠心病患者心血管风险和死亡的重要标志物［28］。

急性呼吸道感染后的RDW水平升高，以及其与心血管事件和死亡增加的潜在机制，目前还不完全清楚。任何影响红细胞生成、成熟和释放等病理性因素，包括炎性反应、毒素释放、氧化应激、内皮损害、营养不良和肝肾功能不全，都可能导致RDW水平升高。炎性反应时，释放的炎症因子抑制红细胞生成素介导的红细胞成熟，从而引起无效红细胞生成和RDW的增加。此外，炎症还可以促进红细胞凋亡与巨噬细胞吞噬作用。在急性感染和炎症中，RDW可能作为多种病理生理过程的表现之一。因此，升高的RDW可能提示系统性炎性反应累积多器官组织的信号，是AL-RTI患者不良预后的一个早期预警信号。

本研究结果提示，可以将RDW作为反映ALRTI后炎性反应活化和心血管风险增加的观察指标，作为具有预测价值的标志物，可用于评价心血管事件和死亡风险的大小。不仅如此，RDW增加还可能作为病理损害机制之一，参与心血管事件的发生和不良转归。本研究还存在一定的局限性，研究对象均为老年患者，其中一部分为高龄患者，多数为男性，合并基础疾病复杂，包括慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病、脂代谢异常等，可能不同程度影响RDW水平，并对RDW预测心血管事件和死亡的敏感性和特异性有所影响。另外，研究未能同时分析其他炎症指标，如IL-6、肿瘤坏死因子等，不能全面地反映机体的炎症活化状态。尽管如此，本研究结果仍强烈推荐把RDW纳入到感染患者的心血管风险评估体系中，尤其适合具有心血管病基础的老年患者，推广使用有利于提高对心血管事件和死亡风险的预测能力，并指导对风险的防控。

综上所述，RDW作为一项心血管风险评价的新型评价参数，还须通过开展更多有关RDW与心血管风险的前瞻性临床研究，进一步验证RDW增加对心血管疾病、心血管事件和死亡的预测价值。

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Prognostic value of red cell distribution width in the elderly patients with stable coronary artery disease after acute lower respiratory tract infection

ZHAO XiaoqianLUO Leiming▲
Department of Geriatric Cardiology，Chinese PLA General Hospital，Beijing100853，China

Objective To investigate the prognostic value of red cell distribution width（RDW）in the elderly patients with stable coronary artery disease after acute lower respiratory tract infection（ALRTI）.Methods The study population consisted of 426 consecutive patients admitted for stable coronary disease in Chinese PLA General Hospital from January 2011 and December 2013，and they were divided into two groups according to whether acute lower respiratory tract infection or not.They were follow-up for cardiovascular events and all-cause mortality in the following 7 d（D7），30 d（D30）and 90 d（D90）.Binary Logistic regression analysis was used to investigate independent predictors of cardiovascular events and all-cause mortality.Results Compared with the non-infection group，the prevalence of composite cardiovascular events with D7，D30and D90in the infection group were statistically significantly increased（10.9%vs 2.4%，20.6%vs 6.5%，31.9%vs 13.6%，all P＜0.05），and the prevalence of all-cause mortality with D30and D90in the infection group were also increased（3.9%vs 0.6%，13.2%vs 1.7%，all P＜0.05），in addition to the prevalence of allcause mortality D7（1.2%vs 0.0%，P＞0.05）.The level of RDW in the infection group was significantly higher than that of the non-infection group［（13.8±1.6）vs（13.4±1.0），P＜0.01］，RDW was related with acute lower respiratory tract infection（OR=1.318，95%CI:1.112-1.562，P＜0.01），and the level of RDW in event group was higher than that in nonevent group［（14.1±2）vs（13.5±1.1），P＜0.01］.Multiple factors regression analysis showed that，chronic kidney disease（OR=1.967，95%CI:1.105-3.502，P＜0.05），acute lower respiratory tract infection（OR=4.433，95%CI:2.580-7.713，P＜0.01），elevated red cell distribution width（OR=1.203，95%CI:1.020-1.420，P=0.028）and decreased cardiac ejection fraction（OR=0.961，95%CI:0.929-0.993，P=0.018）were independent predictors of subsequent cardiovascular events and all-cause mortality.Conclusion Increasing of RDW can predict cardiovascular events and short-term death of elderly patients with stable coronary heart disease after acute lower respiratory infections.Increasing of RDW should be as the important index of risk assessment in elderly patients with coronary heart disease after infection，so as to direct the clinical doctors to more positively prevent the cardiovascular events and death.

Acute lower respiratory tract infection；Stable coronary artery disease；Red cell distribution width；Cardio-vascular events

R541.4

A

1673-7210（2015）05（b）-0044-06

2015-02-02本文编辑：任念）

解放军总后勤部国家卫生计生委军队保健专项科研课题项目（2012-12BJZ34）。