关键质量属性在药品检查工作中的应用及其价值

魏晓达

【摘 要】药品行业事关人民群众的健康和生命安全，所以药品检查工作至关重要，对于药品检查来说，如何能够确保药品质量的同时提升工作效率成为目前行内关注的重要问题，我国当前药品检查需要检查员能够合理运用关键质量属性这一有效工具，在我国药品检查方面关键质量属性的运用还存在很多问题，检查员很少能够从药品的研发，以及药品的工艺以及药品的安全性和使用的有效性进行全面的掌握，所以不能合理有效的利用关键质量属性进行药品检查工作，本文主要论述关键质量属性在药品检查工作中的应用及其价值，以供同行参考。

【关键词】关键质量属性；药品；检查

我国医药卫生事业的发展相比发达国家存在很大差距，实行GMP认证也仅仅十余年时间，目前很多相关的法律法规在药品检查方面还存在很大的不足，在药品检查实际工作中会遇到各种法规空白，没办法照搬条款进行操作，所以造成的局面就是药品检查员不能与企业在药品检查方面达成一致性，甚至不同药品检查员直接针对某一特定情况也难以达成一致性。基于此，关键质量属性在实际工作中的重要性就突显出了，可以协助药品检查员能够在短时间内对药品的各项属性能够全面掌握提供了帮助，对于药品的研发以及生产工艺和使用过程中的效果要做到真实有效的掌握，对于药品检查员来说存在巨大的困难，短时间内达成实际工作要求不太现实。

1.关键质量属性能够提升药品检查的科学有效性

药品检查是药品生产企业进行药品生产过程中，确保药品能够符合国家标准，能够在污染以及较差污染等方面得到控制，确保药品的安全性和有效性，我国对药品生产企业进行的GMP认证就是基于此，以便保障人民群众的健康和生命安全。国国家药品食品监督管理局颁布的相关条款里给关键质量属性进行了定义：关键质量属性是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。质量源于设计，关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定，往往直接与药品的安全性和有效性相关。

但是在药品GMP检查或药品注册生产现场过程中，有很多情形无法按照这些原则进行判断。此时，需要综合判断药品的安全性和有效性是否受到影响，此时关键质量属性就成为直接指标。可以说，关键质量属性若受到影响，则药品的安全性和有效性也就受到了影响。

我们可以举例来谈，例如原料药重结晶行为描述：在检查原料生产企业的过程中，很多时候会发现原料药的重结晶行为。药品检查员在检查某原料药生产企业时发现，由于某种原因，该企业规定对于合格放行但未售出的某原料药零头进行定期混合后按照批準工艺规程中的工艺进行重结晶、干燥、粉碎、分装，产品的生产日期从重结晶日期开始重新核算。为此，药品检查员之间产生了争论，有些认为企业的该行为可行，有此则认为该行为不应当被允许。有效期的确定，是按照混合前最后批次的零头生产日期，还是如该企业所规定的以重新结晶日期为生产日期，值得探讨。

我国颁布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中没有对药品有效期进行定义。相关法规中对于原料药有效期的定义是，原料药包装容器/标签上注明的日期，表示原料药在规定条件下贮存时预计可保存的时间，超过这一期限则原料药不应当被使用。可以看出，有效期首先是与质量标准相关联的，其次（或者同时）还与其用途相关联、对于这两个与有效期相关的指标，完全可以从关键质量属性（CAQ）的角度去讨论。

原料药关键质量属性的确定过程中根据各单元操作对关键质量属性的影响程度，可见，鉴别、性状、含量、杂质、多品型等属性为关键质量属性，而这些属性均受结晶步骤的影响。产品没有经过任何加工，没有受到任何来自外部的影响，然后延长有效期，这种情况当然不被允许。也就是说，如果仅是将零头混合，有效期必须混合前最后批次的零头生产日期来确定。因为有效期是根据稳定性试验或历史数据而确定的，正常情况下，产品在有效期之后极有可能会不符合质量标准。但是，混合后的零头产品又经过了返工，经过重结晶后，关键质量属性发生了几个变化，能确保在接下来规定的有效期内符合质量标准，保证它能被安全使用。因此，按照有效期的概念，重结晶的产品应以关键质量属性形成的日期重新计算生产日期和有效期。

2.关键质量属性可以提升药品检查工作效率

全面真实有效的掌握药品的属性是药品检查员能够合格完成药品检查工作的关键。关键质量属性能够让药品检查员在短时间内掌握药品全面真实有效的属性。而药品生产企业在药品生产质量管理过程中，也要注重使用关键质量属性这一工具，也会帮助企业少走弯路。药品检查员和企业双方采用同样的思路工作，产生的分歧也会减少很多。

药物开发应该包含的几项重要因素，首先是识别制剂产品的潜在关键质量属性以便能研究和控制，其次是影响产品质量的产品属性也就是确定原料药和赋形剂等的关键质量属性，而且还要明确选择赋形剂的类型和数量，以得到期望质量的制剂产品。企业研发过程中确定了关键质量属性之后，会选择确定相应的药品生产工艺，再经过多次的风险评估，确定关键工艺参数和关键质量属性之间是否有关联，再经过试验确定关键工艺参数对关键质量属性的影响程度，即建立设计空间。确定设计空间之后，企业会考虑采用何种大生产的设备或控制手段来实现关键工艺参数，确保产品质量。

关键质量属性在药品生产和检查过程中处于中间纽带和核心的地位，确保其不发生变化，也就确保了产品质量。确定检查关键区域的思路与药品企业进行药品研发的流程基本类似。通过这一流程，药品检查员能够找到生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。这将大大提高药品检查员的检查效率，使药品检查能有的放矢，针对重点展开检查。从风险原则出发确定检查关键点：以药品检查员对某个原料药及其制剂的检查为例，将某药品的关键质量属性和原料药（制剂）的单元操作过程列成了矩阵，如果药品检查员不区分药品检查的关键区域，也就是对生产单元操作应全面检查。如果通过关键质量属性进行区分，则关键区域确定后，对生产工序中的关键生产单元操作进行重点检查，并且每个单元操作也能分别确定其中的检查重点。通过矩阵分列，药品检查员能集中精力，将检查时间有重点地分配到相应的关键区域之中，进而确保检查结果的客观性和真实性。

3.结语

关键质量属性是药品安全性和有效性的表征，是判断企业所采取相关控制措施是否影响药品安全性、有效性的科学标准，也是药品检查员提高药品检查效率、高效完成检查任务的有力工具。掌握了关键质量属性这一概念，井在药品检查工作加以应用，肯定会事半功倍，有利于药品检查工作的深入开展。 [科]

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