不同剂量辛伐他汀对冠脉粥样硬化患者内皮细胞功能影响

孙桂芳　孟立军　王炳华

[摘 要] 目的：分析不同剂量辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化症患者血管内皮细胞功能影响，探讨其作用机制。方法：选取我院2010年6月～2014年6月收治的528例冠状动脉粥样硬化症患者，按照其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平分为A组（LDL-C≥4.16 mmol/L）、B组（3.64 mmol/L≤LDL-C<4.16 mmol/L）、C组（2.60 mmol/L≤LDL-C<3.64 mmol/L）及D组（LDL-C<2.60 mmol/L），使用不同剂量辛伐他汀进行治疗。观察其治疗前后血管内皮功能变化。 结果：治疗前A、B、C三组患者TC、LDL-C水平显著高于D组（P<0.05），各组TG、HDL-C、血清NO水平比较无明显统计学差异（P>0.05）。治疗后A、B、C三组患者TC、LDL-C水平显著降低，血清NO水平显著升高（P<0.05），其TC、LDL-C水平与D组患者比较无明显统计学差异（P>0.05）。治疗前后各组患者肱动脉基础内经、NMD均未见明显改变（P>0.05），治疗后A、B、C三组患者FMD均显著升高（P<0.05），D组患者FMD未见明显改变（P>0.05）。 结论：针对冠状动脉粥样硬化症患者血清LDL-C水平选择合适剂量的辛伐他汀有助于提升其血清NO水平，改善血管内皮细胞功能。

[关键词] 辛伐他汀；剂量；冠状动脉粥样硬化；血管内皮细胞

中图分类号：R541.4 文献标识码： B 文章编号：2095-5200（2015）05-004-04

[Abstract] Objective： To analyze the effect of different doses of simvastatin on endothelium function in patients with coronary atherosclerosis， and to explore its mechanism of action. Methods： The 528 cases of coronary atherosclerosis patients were divided into 4 groups in according to the level of low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） ： group A （LDL-C≥4.16 mmol/L）， group B （3.64 mmol/L ≤ LDL-C < 4.16 mmol/L）， group C （2.60， mmol/L ≤ LDL-C < 3.64 mmol/L） and group D （LDL-C ≤ 2.60 mmol/L）. All the patients were treated with different doses of simvastatin. Then observed the changes of vascular endothelial function before and after treatment of all gourps. Results： Before treatment， the TC， LDL-C levels of A， B， C groups of patients were significantly higher than that of D group （P < 0.05）. After treatment， TC， LDL-C level of A， B， C groups of patients were significantly decreased， which were no significant differences with group D， and the level of serum NO was significantly increased （P < 0.05）. Before and after treatment in each group， the brachial artery and NMD in patients showed no obvious change （P > 0.05）. After treatment， the FMD of A， B， C groups of patients were significantly increased （P < 0.05）， but D group of patients with FMD had no obvious change （P > 0.05）. Conclusion： According to the serum LDL-C level in patients with coronary atherosclerosis and select the appropriate dose of simvastatin helps to enhance the serum level of NO， and to improve the function of vascular endothelial cells.

[Key words] Simvastatin； Dose； Coronary atherosclerosis； Vascular endothelial cells

冠状动脉粥样硬化症发病机制包括脂肪浸润学说、内皮损伤学说、炎性反应学说等。研究认为内皮细胞功能障碍可引发血管屏障功能丧失、脂质和单核细胞沉积、泡沫细胞形成等病理生理改变，是冠状动脉粥样硬化的危险因素[1-2]。辛伐他汀作为高脂血症患者冠心病二级预防治疗常用药物，可通过改善血脂代谢紊乱降低动脉硬化发生风险。近年有研究指出，该药物可改善血管内皮功能，在降低心血管事件发生率方面具有明确临床价值 [3]。为探究辛伐他汀抗冠状动脉粥样硬化症作用机制及剂量选择，进行本次研究，现报告如下。

1 一般资料

2010年6月～2014年6月收治528例冠状动脉粥样硬化症患者。入组患者经冠状动脉造影确诊[5]，冠状动脉病变≥1支，动脉狭窄程度在20%～50%之间。临床资料完整，对此次研究知情同意。排除标准：（1）合并糖尿病、脑梗死、慢性阻塞性肺疾病、血液系统疾病、严重感染、恶性肿瘤或肝肾功能不全。（2）入组前3个月有他汀类药物使用史或对治疗药物有禁忌症。

研究经我院医学伦理委员会批准实施。按照患者入组时血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平进行分组[5]。A组139例（LDL-C≥4.16 mmol/L），B组126例（3.64 mmol/L≤LDL-C<4.16 mmol/L），C组165例（2.60 mmol/L≤LDL-C<3.64 mmol/L），D组98例（LDL-C<2.60 mmol/L）。各组一般资料比较见表1。除冠心病家族史、合并周围动脉硬化情况外，其年龄、性别比例、吸烟史、高血压病史、冠状动脉病变支数等一般临床资料比较未见明显统计学差异（P>0.05），具有可比性。

2 研究方法

2.1 治疗方法

各组患者均接受冠状动脉粥样硬化规范治疗，包括阿司匹林、β受体阻滞剂、氯吡格雷、血管紧张素转化酶抑制剂、低分子肝素等药物，按照患者实际情况选择药物及剂量。在此基础上，按照其组别给予相应剂量辛伐他汀（国药准字H19990366，杭州默沙东制药有限公司，规格：20 mg/片，7片/盒）治疗。A组：每次40 mg，顿服，每日1次。B组：每次20 mg，顿服，每日1次。C组：每次10 mg，顿服，每日1次。D组：不使用辛伐他汀治疗。疗程2个月。各组患者服用药物均为同一批号。合并高血压患者加用络活喜等钙离子拮抗剂降压药，据其血压水平确定药物剂量。

2.2 评价方法

治疗前后对两组患者如下指标进行评价：（1）血脂水平。取清晨空腹肘静脉血，使用日本奥林巴斯AU 400全自动生化分析仪对血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL-C及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平进行检测。（2）血清一氧化氮（NO）水平。使用硝酸酶还原法对血清NO水平进行检测，试剂盒购自上海研晶生物科技有限公司。（3）血管内皮细胞功能。使用荷兰飞利浦IU-22彩色多普勒超声诊断仪对肱动脉血流介导舒张功能（FMD）及硝酸甘油介导舒张功能（NMD）进行检测。FMD正常值为10%～20%，NMD正常值为15%～25%[6]。

3 统计学分析

对本临床研究所有数据采用SPSS18.0进行分析。计数资料以（n/%）表示，采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，等级资料以（n）表示，采用秩和检验。检验水准设定为α=0.05，P<0.05表明具有统计学差异。

4 结果

4.1 血脂水平及血清NO水平

治疗前A、B、C三组患者TC、LDL-C水平显著高于D组（P<0.05），各组TG、HDL-C、血清NO水平比较无明显统计学差异（P>0.05）。治疗后A、B、C三组患者TC、LDL-C水平显著降低，血清NO水平显著升高（P<0.05），其TC、LDL-C水平与D组患者比较无明显统计学差异（P>0.05）。见表2。该结果表明，按照患者血清LDL-C水平选择相应剂量辛伐他汀能够有效改善其血脂水平，提高其血清NO水平。

4.2 血管内皮细胞功能

治疗前后各组患者肱动脉基础内经、NMD均未见明显改变（P>0.05），治疗后A、B、C三组患者FMD均显著升高（P<0.05），D组患者FMD未见明显改变（P>0.05）。见表3。该结果表明，按照患者血清LDL-C水平选择相应剂量辛伐他汀能够有效改善其FMD功能，且对其肱动脉基础内经、NMD无明显影响。

5 讨论

血管内皮是覆盖于血管内腔表面单层扁平细胞，具有屏障、信息传递、释放内皮衍生因、参与血管形成等多种生理作用。机械损伤、病毒、氧化低密度脂蛋白损伤等因素可引发血管内皮细胞形态、功能、结构受损，使血管内皮依赖性舒张反应消失，是导致动脉粥样硬化形成与发展重要原因[7]。冠状动脉粥样硬化狭窄程度超过75%时会引发冠状动脉闭塞，进而导致各类急性心血管事件发生，严重者生存质量受到威胁。因此，有效改善血管内皮细胞功能是延缓病情进展、改善预后质量关键。

他汀类药物在近年来冠心病临床治疗中得到了广泛应用，在降低血浆TC同时，还可通过松弛血管、抗炎、抗凝、抗氧化、稳定动脉粥样硬化斑块等作用有效降低冠状动脉事件发生风险[8]。辛伐他汀是一种羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，主要作用于TC合成环节，达到抑制其受体途径，促进肝脏吸收LDL-C效果。本研究可见，治疗后A、B、C三组患者TC、LDL-C水平显著降低（P<0.05），即得益于上述机制。同时，A、B、C三组患者在治疗后血清NO水平显著升高（P<0.05），这可能与辛伐他汀降低粥样硬化斑块内脂质成分水平、抵抗炎性反应作用有关。NO具有舒张血管、避免血小板聚集、降低白细胞粘附与迁移、减轻氧自由基氧化反应等多种作用，被认为是最重要内源性抗粥样硬化斑块分子之一[9]。马会军等[10]指出，冠状动脉粥样硬化患者血管内皮细胞NO分泌显著降低，这主要与血管内皮功能下降对动脉壁NO系统影响有关。同时，NO生物活性降低亦加剧了氧化产物增加、粘附分子表达过程，使动脉粥样硬化进程加速。

Baigent等[11]研究发现，辛伐他汀可通过上调内皮源性NO合成酶（NOS）mRNA表达，起到激活NOS作用，这一作用对LDL-C介导NOS合成抑制过程起到拮抗作用，从而直接保护血管内皮细胞功能，促进血管内皮生长因子表达水平上升。本研究治疗后A、B、C三组患者FMD均显著升高（P<0.05），亦印证了上述结论。各组患者治疗后肱动脉基础内径、NMD未见明显变化，说明辛伐他汀可通过直接促进血管内皮细胞功能，间接达到改善肱动脉血流状态目，对肱动脉基础内径不会造成明显影响，故避免了因血管舒张所致FMD降低。此外，司华鹏等[12]研究指出，辛伐他汀还可通过促进血管内皮细胞分泌血管收缩因子、血管舒张因子、生长因子等数十种生物活性物质，起到调节血管紧张度、稳定血管结构等多种功能，使动脉粥样硬化进程得到控制。

然而，我们也发现，辛伐他汀对各组患者血管内皮细胞功能改善程度与其基础TC、LDL-C水平并无明显关联，提示二者之间无明显量效关系，即辛伐他汀改善血管内皮功能并不依赖其调脂功能。故针对未出现血脂水平异常冠状动脉粥样硬化患者亦可应用小剂量辛伐他汀，以降低其不良心血管事件发生风险。

参 考 文 献

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[3] 林泽鹏，舒平春，廖志坚，等.瑞舒伐他汀对急性 ST 段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后存活心肌功能及动脉粥样硬化影响[J].南方医科大学学报，2011，31（10）： 1789-1791.

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