连花急支片治疗急性气管—支气管炎痰热壅肺证随机双盲多中心临床试验

谷春华等

摘要：目的 初步評价连花急支片治疗急性气管-支气管炎痰热壅肺证的有效性和安全性。方法 采用随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验的设计方法，将240例患者随机分为试验组和对照组各120例，纳入全分析集237例，试验组服用连花急支片，对照组服用安慰剂，均12片/d，疗程7 d。观察2组对急性气管-支气管炎的疾病疗效、中医证候疗效、咳嗽与咯痰症状积分及曲线下面积（AUC）、咳嗽症状消失疗效，并进行安全性评价。结果 疾病疗效的愈显率试验组与对照组分别为66.67%（78/117）和29.17%（35/120），中医证候疗效的愈显率试验组与对照组分别为68.38%（80/117）和27.50%（33/120），咳嗽与咯痰症状积分曲线下面积2组比较差异有统计学意义（P<0.01），日间咳嗽消失率（痊愈）试验组与对照组分别为52.99%（62/117）和13.33%（16/120），夜间咳嗽消失率（痊愈）试验组与对照组分别为76.52%（88/115）和31.90%（37/116）。试验组未见不良反应。结论 连花急支片治疗急性支气管-支气管炎能明显缓解临床症状，具有良好的临床疗效与安全性。

关键词：连花急支片；急性气管-支气管炎；中医药疗法；痰热壅肺；随机对照临床试验

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.006

中图分类号：R259.62 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）09-0018-04

Randomized Double-blind and Multi-center Clinical Trial of Lianhua Jizhi Tablets in Treatment of Acute Trachitis and Bronchitis with Syndrome of Phlegm-Heat Obstructing Lung GU Chun-hua1， REN Jun-xia1， YANG Li-bo1， TIAN Ye1， SUN Li1， GAO Xue-dong1， LIU Gui-ying2， HU Si-yuan2， SHI Li-qing3， WANG Tan4， QU Ni-ni5， ZHU Wen-xiang6 （1.Hebei Yiling Medicine Research Institute， Shijiazhuang 050035， China；2.First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM， Tianjin 300193， China；3.Dongfang Hospital， the Second Clinical Medical College of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China；4.The Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130103， China；5.The First Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110033， China；6.Hubei Provincial Hospital of TCM， Wuhan 430060， China）

Abstract：Objective To evaluated the effectiveness and safety of Lianhua Jizhi Tablets for acute trachitis and bronchitis with syndrome of phlegm-heat obstructing. Methods A randomized double-blind， placebo-controlled and multi-center clinical trial design was selected. Totally 240 cases were randomly divided into experimental group and control group， 120 cases in each group， of which 237 cases were included in the analysis of FAS. Experimental group was given Lianhua Jizhi Tablets， while control group was given placebo， 12 tablets/day， 7 days for a course. Curative effect of acute trachitis and bronchitis， TCM syndrome and disappearance of cough， cough and sputum symptom scores and area under the curve （AUC） were observed. The safety was evaluated. Results The cure rates of disease in experimental group and control group were 66.67% （78/117） and 29.17% （35/120）， respectively；cure rates of TCM syndrome in experimental group and the control group were 68.38% （80/117） and 27.50% （33/120）， respectively；there was statistically

基金项目：北京市科技计划“十病十药”中药专项（Z121102001112002）

significant difference in area under the curve of cough and sputum symptom score between the two groups （P<0.01）. Disappearance rates （cure） of daytime cough in experimental group and control group were 52.99% （62/117） and 13.33% （16/120）， respectively；disappearance rates （cure） of nocturnal cough in experimental group and control group were 76.52% （88/115） and 31.90% （37/116）， respectively；there were no side effects in experimental group. Conclusion Lianhua Jizhi Tablets can significantly relieve clinic symptoms in the treatment of acute trachitis and bronchitis， and have good clinical efficacy and safety.

Key words：Lianhua Jizhi Tablets；acute trachitis and bronchitis；traditional Chinese medicine therapy；phlegm-heat obstructing lung；randomized controlled clinical trial

急性气管-支气管炎是由于病毒和细菌感染、物理化学性刺激或过敏因素对气管黏膜所造成的急性下呼吸道炎症，主要临床特征为持久和严重的咳嗽，可发生于肺部正常的人群。随着大气污染的日益严重及细菌性耐药的增加，本病的发病呈现增加趋势，在门诊中该病发病率为肺炎的20倍、支气管哮喘的10倍[1]。病毒、肺炎衣原体、支原体为呼吸道感染重要的病原体，细菌的致病作用不肯定。

急性气管-支气管炎治疗不当可以发展为肺炎、哮喘或慢性支气管炎等疾病，对患者的健康造成严重威胁。连花急支片为临床经验方，作为河北以岭医院院内制剂在临床应用多年，前期药理毒理研究显示，该制剂有止咳、平喘、化痰、解痉、抗炎、解热、抗菌抗病毒作用，起效快，无明显不良反应[2]。2011年5月-2012年1月开展了Ⅱ期临床研究（SFDA批件号2010L00120），有天津中医药大学第一附属医院、北京中医药大学东方医院、长春中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属医院和湖北省中医院共5家临床研究机构参加，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

急性气管-支气管炎诊断依据《实用内科学》[3]、《咳嗽的诊断与治疗指南（2009版》[4]、Chronic Cough Due to Acute Bronchitis：ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2006[5]。

1.2 中医辨证标准

痰热壅肺证辨证依据《中医内科学》[6]、中华人民共和国中医药行业标准“中医病证诊断疗效标准”[7]。

1.3 纳入标准

①符合急性气管-支气管炎西医诊断标准；②符合中医咳嗽痰热壅肺证辨证标准；③急性气管-支气管炎病程≤3 d；④试验前最高体温<38 ℃；⑤年龄18～65岁；⑥知情同意，自愿受试并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①可能导致咳嗽的其他疾病（如普通感冒、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症、变应性咳嗽、支气管内膜结核、血管紧张素转换酶抑制剂诱发的咳嗽、肺炎等）；②血常规白细胞总数和中性粒细胞>1.2×正常值上限（ULN）；③24 h内已使用过抗病毒、抗菌、镇咳、祛痰、解热镇痛类等西药或治疗急性支气管炎等止咳化痰类中药者；④合并心、脑、肺、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病，以及精神病患者；⑤过敏性体质（对2类以上物质过敏者），或对本制剂组成成分过敏者；⑥血肌酐（Cr）、总胆红素（TBIL）超过正常值上限，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）超过正常值上限1.5倍；⑦妊娠、哺乳期及准备受孕妇女；⑧近1个月内参加其他药物临床试验者；⑨怀疑或确有酒精、药物滥用史，或者根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动等易造成失访的情况。

1.5 一般资料

共入组240例，3例因失访而脱落无治疗后资料不入全分析集分析，另有3例违背试验方案、4例失访有治疗后资料、1例合并使用抗生素判为无效病例及14例因缺乏疗效退出判为无效者均入全分析集。全分析集237例，试验组117例，对照组120例；符合方案集216例，试验组112例，对照组104例；安全性數据集237例，试验组117例，对照组120例。试验组男46例，女71例，平均年龄（36.92±13.13）岁， 平均病程（46.74±19.92）h，症状体征积分（9.41±2.24）分；对照组男41例，女79例，平均年龄（36.95±13.32）岁，平均病程（46.03±18.86）h，症状体征积分（9.32±2.62）分。2组性别、年龄、病程、病情程度等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.6 伦理学审查

天津中医药大学第一附属医院伦理委员会于2011年4月25日批准连花急支片Ⅱ期临床试验。

2 方法

2.1 试验设计

采用随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验的设计方法。试验组与对照组按1∶1比例安排例数，根据《药品注册管理办法》有关Ⅱ期临床试验的试验组例数不少于100例的规定，考虑可脱落因素，再增加20%病例，決定本次试验的例数为240例。采用分层区组随机方法，运用SAS统计软件，按参加单位的病例分配数及随机比例生成随机数字分组表。

2.2 治疗方法

2.2.1 试验组 予连花急支片（石家庄以岭药业股份有限公司，批号110201，由麻黄、石膏、连翘、桑白皮、黄芩、苦杏仁、前胡、制半夏、陈皮、浙贝母、牛蒡子、山银花、大黄、桔梗、甘草组成，0.46 g/片），每次4片，每日3次，疗程7 d。

2.2.2 对照组 予连花急支片模拟剂（石家庄以岭药业股份有限公司，由焦糖色素、淀粉制成，批号110201，0.46 g/片），每次4片，每日3次，疗程7 d。

2.3 观察指标与方法

2.3.1 疗效性指标 咳嗽、咯痰症状积分及症状积分曲线下面积（AUC）：根据试验周期内每日记录的咳嗽、咯痰症状积分（日间咳嗽、夜间咳嗽、痰色、痰质、痰量的评分和），以每日咳嗽或咯痰症状积分为纵坐标、时间（d）为横坐标作图，分段用梯形法计算AUC。

2.3.2 安全性指标 不良事件，生命体征，血、尿、便常规，心电图，肝、肾功能等。

2.4 疗效标准

2.4.1 疾病疗效 痊愈：治疗后症状、体征积分为0，且血白细胞总数和中性粒细胞分类正常。显效：症状、体征积分减少≥70%。有效：症状、体征积分减少≥30%但<70%。无效：症状、体征无改善或加重，症状、体征积分减少<30%。

2.4.2 中医证候疗效 依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]。痊愈：证候积分减少≥95%；显效：证候积分减少≥70%但<95%；有效：证候积分减少≥30%但<70%；无效：证候积分减少<30%。

2.4.3 单项症状疗效 参照“咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）[4]评定咳嗽（日间咳嗽、夜间咳嗽）症状疗效。痊愈：评分为0；显效：评分等级降低2级，但不为0；有效：评分等级降低1级，但不为0；无效：评分等级未下降或加重。

2.5 统计学方法

采用SAS9.13统计软件进行分析。数据以—x±s表示，2组疾病疗效比较采用考虑中心效应的CMHχ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组咳嗽、咯痰症状积分及其曲线下面积比较

试验组咳嗽、咯痰症状积分改善情况优于对照组（P<0.01），见表1。

3.2 2组咳嗽症状疗效比较

咳嗽消失率（痊愈）试验组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01），见表2。

3.3 2组中医证候疗效比较

试验组中医证候愈显率与对照组比较差异有统计学意义（P<0.01），见表3。

3.4 2组疾病疗效比较

试验组疾病疗效、愈显率优于对照组（P<0.01），见表4。2组治疗前后症状、体征积分比较见表5。

3.5 安全性分析

治疗过程中患者生命体征无异常变化，未见与药物有关的疗后实验室异常值。试验组无药物相关的不良反应发生；对照组发生1例过敏反应的不良反应，为轻度，未经处理8 d后消失。

4 讨论

急性支气管炎病因以生物性感染最为常见，主要是病毒和细菌；此外，环境因素如吸入粉尘、刺激性气体或烟雾（如二氧化硫、二氧化氮、氨气）等非生物性致病因子对气管、支气管黏膜产生急性刺激可引发本病。喘息型支气管炎往往有遗传过敏史，重症慢性支气管炎患者肺组织内IgG含量增加，提示与Ⅱ型变态反应也有一定的关系[9]。近年来，大气污染对呼吸道疾病的影响愈加明显，大气污染物浓度与呼吸系统疾病住院率之间具有相关性[10]。

循证医学研究证据显示，抗生素治疗急性支气管炎疗效的证据很弱。4项试验报告了与支气管炎相关的咳嗽、发热及啰音缓解时间等相关信息，并且提到接受中草药治疗的患者上述症状持续的时间较短。有2项试验报告了在随访中症状得到缓解患者的比例，并且提到中草药在缓解症状上具有优势。13项试验分析了随访中医生整体评价的改善，其中有9项试验提出中草药较常规治疗更有优势，其余4项试验则得出二者效果相似的结论。总体来说，中草药的效果似乎更好[11]。

连花急支片是吴以岭院士根据中医理论和临床经验，经多年临床实践总结而来，针对痰热壅肺型急性支气管炎发病特点，提出“痰热壅肺，肺气郁闭”的病理机制，确立“清宣肺热，化痰止咳”治法。组方以清宣肺热为首要，清宣结合，表里双解，热清则痰无助长之因，在清解外邪的同时重用清热解毒之品，直清气分之热毒；配合泻肺消痰平喘之品，以纠正肺气郁闭；以化痰止咳为目的，针对肺清肃失常、肺气上逆之病理环节，降气祛痰、理气化痰，而使咳止痰消，痰消则热无孕育之源；配合通腑泄热逐瘀，腑气下通则肺热自降。组方顺应肺脏之生理特点，宣降结合，使肺气畅达，痰热得消，而咳嗽自止，阻止痰热壅阻肺络从而扭转病机，截断病势。处方充分体现了宣降结合，表里双解，整体调节的优势，使肺气畅达，痰热得消，咳嗽自止。①宣降结合：方中宣肺与降气并用，开宣肺气郁闭，降气祛痰止咳，以恢复肺气宣发和肃降功能，使肺气畅达，助痰热得消。②表里双解：该病初起，表证未除，肺热已炽，治疗应表里双解，在清解外邪的同时重用清热解毒之品，直清气分之热毒，同时配伍大黄，通腑泄热，腑气下通，肺热自降。③整体调节：药理学研究表明，连花急支片有止咳、化痰、调节免疫、抗炎、退热等多种药理作用，同时有抗病毒及细菌的作用，故可阻断多个病理环节的恶性循环，调动机体康复能力，发挥中医药整体治疗优势。

临床研究结果显示，连花急支片能明显缓解咳嗽症状，急性气管-支气管炎的疾病疗效和中医证候疗效均较好，对咳嗽的曲線下面积改善具有较好的疗效，且无明显不良反应。本研究初步显示了连花急支片对急支具有较好的临床疗效与安全性，为进一步开展Ⅲ期临床试验研究提供了依据。

参考文献：

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[2] 谷春华，王宏涛，朱慧明，等.连花急支片治疗急性支气管炎药效学研究[J].亚太传统医药，2015，11（9）：9-11.

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（收稿日期：2014-10-21）

（修回日期：2015-01-08；编辑：陈静）