ⅠB和ⅡA期宫颈癌患者术后生存评估体系建立与分析

喻晴　楼向明

ⅠB和ⅡA期宫颈癌患者术后生存评估体系建立与分析

喻晴楼向明

目的 探讨宫颈癌术后预后相关因素，并建立评估体系。方法 对2003年1月至2012年12月170例ⅠB和ⅡA期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，明确影响预后的独立危险因素，构建Cox比例风险模型，并进行预测分析和验证。结果 血清CA125水平、盆腔淋巴结转移和淋巴血管间隙浸润是影响早期宫颈癌患者术后生存的负性独立危险因素，其中盆腔淋巴结转移是最重要的因素；受试者操作特征曲线和时间依赖受试者操作特征曲线分析均显示Cox模型的曲线下面积明显大于FIGO分期。结论 结合独立危险因素及其回归系数建立的Cox模型能较好的预测早期宫颈癌患者术后临床结局。该模型稳定可靠，且预测能力不随时间的延长而减弱。

宫颈癌 预后 Cox模型 危险因素

对于ⅠB和ⅡA期宫颈癌（即早期宫颈癌），目前的治疗方式仍以手术为主。虽然通过手术治疗已能取得令人较为满意的效果，但仍有一定的病死率。作者回顾性分析170例早期宫颈癌患者的临床病理资料，构建预测患者生存的Cox比例风险模型，以期为本病的防治提供参考。

1　临床资料

1.1一般资料 本院2003年1月至2012年12月妇科收治的国际妇产科协会（FIGO）分期 IB和IIA期宫颈癌手术患者170例，平均年龄45岁（32～77岁）。首发症状为异常流血者占81.7%（139/170）；IB和IIA期分别94例（55.3%）和76例（44.7%）。

1.2手术方法 手术方式为广泛子宫切除+盆腔淋巴清扫术。52例患者接受术后辅助治疗，其中35例为化疗（3～6个疗程），17例为放疗（1～6个疗程）。

1.3随访 随访截止到2013年10月1日，生存时间自手术之日算起。中位随访时间为45.8个月（7.5～113.8个月）。

1.4统计学分析 采用SPSS17.0或R统计软件分析。连续性变量的分组通过X-tile软件［1］，采用“最小P值法”分组；单因数分析采用χ2检验，多因素分析采用logistic回归；5年累计生存率计算采用寿命表法，单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，通过log-rank检验比较；多因素生存分析采用Cox回归法，采用逐步前进法分析；Cox模型稳定性通过bootstrap法检验［2］，对预后判断的准确性采用受试者操作特征（ROC）曲线法和时间依赖的受试者操作特征（ ROC）曲线法检验，通过比较曲线下面积（AUC）进行分析［3］。

2　结果

2.1生存情况 本资料患者3年生存率为89%，5年生存率为84%。IB期和IIA期患者5年生存率分别为89%和78%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05，图1）。

图1　宫颈癌患者术后根据生存相关分组的Kaplan-Meier曲线

2.2预后分析 单因素分析显示：血清Ca125水平、肿瘤直径、瘤栓、盆腔淋巴结转移、淋巴血管间隙浸润以及FIGO分期与早期宫颈癌预后相关（P＜0.05，图1）。多因素分析显示：血清Ca125水平、盆腔淋巴结转移和淋巴血管间隙浸润是影响早期宫颈癌患者术后生存的负性独立预后因素。见表1。

表1　170例宫颈癌患者生存的多因素Cox比例风险分析

2.3Cox模型建立与预后 将上述独立预后因素与其回归系数组合，构建预测早期宫颈癌预后的Cox模型，即预后指数：0.963×Ca125水平+1.592×盆腔淋巴结转移+0.993×淋巴血管间隙浸润。经非参数Bootstrap法（抽样次数为200次）检验显示3个独立危险因素的|θ-β|/Sθ均＜25%（表2）。ROC和时间依赖ROC分析均显示，Cox模型的曲线下面积显著＞FIGO分期（AUC，0.796 vs. 0.551，P＜0.001，图2A；AUCT，0.724vs.0.512，P＜0.001）。

表2　200次非参数bootstrap抽样分析结果

图2　（A）Cox模型和FIGO分期的受试者操作特征曲线图；（B）宫颈癌不同淋巴结转移个数患者预后的Kaplan-Meier曲线

2.4淋巴结转移与预后 本资料中总体盆腔淋巴结转移率达52.9%（90/170）。淋巴结转移常见部位依次为闭孔、髂内、髂外、腹股沟深、髂总、腹主动脉旁。淋巴结转移患者5年生存率为78%，而无转移患者为92%。相关性分析显示，HPV感染、肿瘤瘤栓和FIGO分期与盆腔淋巴结转移相关，但它们都不是影响淋巴结转移的独立因素。此外，淋巴结转移数≥3个和＜3个患者的5年生存率分别为79%和90%，两者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而淋巴结转移数＜3个的患者和无转移患者的5年生存率虽有差异，但无统计学意义（图2B）。

3　讨论

不同学者报道的宫颈癌术后5年生存率相差较大，为54%～90%之间［4］。1994年，FIGO将ⅠB期和ⅡA期按局部肿瘤大小分出2个亚型。有临床研究显示，ⅠB1和ⅡA1期宫颈癌患者的5年生存率要分别高于ⅠB2和ⅡA2期患者［5］。但本组2个亚型患者生存率无显著性差异，这可能与手术的彻底性以及术后辅助治疗相关。

已有报道，影响宫颈癌预后的危险因素包括肿瘤大小、淋巴结转移、宫旁浸润、宫颈肌层浸润深度、脉管受累、切缘阳性等［5～7］。与其它报道相比，虽然本资料结果有所不同，但各报道一致认为淋巴结转移是预后的危险因素。有文献报道，宫颈癌患者淋巴结转移率ⅠB期为11.5%、ⅡA为26.7%［8］。本资料患者淋巴结转移率为52.9%，明显高于上述文献报道。其原因可能来自于地域、病例选择以及淋巴结清扫的范围不同。本文未发现影响淋巴结转移的独立临床病理因素。

很多临床病理资料，如年龄，肿瘤大小等指标，是计量资料，其分组临界点的选择对单个因素乃至多因素的分析均会产生影响。目前较常用的分组方法有中位数法、最佳敏感特异性法［9］，或者是根据既往报道确定分界点。这3种方法中，除了最佳敏感特异性法外，另两种方法都缺乏一定的严谨性；而最佳敏感特异性法也不可避免的会导致某些相关因素的假阴性。本资料分析采用了“最小P值法”，能够最大限度的降低单因素分析的假阴性，从而为模型的建立提供了良好的保障。

Cox比例风险模型将生存时间和因素之间的关系进行量化，以回归方程的形式来表达，它解决了多因素对生存期的影响。该模型能在多预后因素共存的情况下，排除混杂因素的干扰，提高预后分析质量，被公认为是目前生存分析多因素预后评价中最理想的方法。本资料多因素分析发现了3个影响早期宫颈癌患者术后生存的独立负性预后因素，但它们对患者预后影响的权重是不一样的。其中，盆腔淋巴结转移的回归系数为1.592，高于血清Ca125水平和淋巴血管间隙浸润，因此被认为是影响早期宫颈癌患者预后的最重要因素。结合独立预后因素及其回归系数，作者建立了预测宫颈癌患者术后生存的Cox模型。通过Bootstrap法，还对该模型的稳定性进行了检验。比较表1和表2中的参数估计值及其95%可信区间发现，两者相差甚微。Efron［10］认为，当bootstrap法计算得到的参数估计值与原始数据拟合模型得到的参数估计值之差小于bootstrap抽样标准误的25%，即当|θβ|/Sθ＜25%时，参数估计值的偏倚可以忽略不计。表2中3个因素的|θ-β|/ Sθ均＜25%，因此可认为模型参数估计值的稳定性较好。此外，ROC分析显示，该模型能较好的预测宫颈癌患者术后生存，且其预测能力不会随着时间的改变而减弱。

1 Camp，R.L.，M.Dolled-Filhart，and D.L. Rimm.X-tile： a new bioinformatics tool for biomarker assessment and outcome-based cut-point optimization. Clin Cancer Res，2004，10（21）：7252～7259.

2 张文彤.Bootstrap方法在Cox模型参数估计中的应用.中国公共卫生，2002，18（9）：1141～1142.

3 Mlecnik，B.，M.Tosolini，A. Kirilovsky，et al.Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J Clin Oncol，2011，29（6）： 610～618.

4 Landoni.F，A.Maneo，A.Colombo，et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet，1997，350（9077）： 535～540.

5 Kasamatsu，T.，T. Onda，M. Sawada，et al.，Radical hysterectomy for FIGO stage IIB cervical cancer： clinicopathological characteristics and prognostic evaluation. Gynecol Oncol，2009，114（1）： 69～74.

6 吴素慧，张静，李颖，等.子宫颈癌Ib和IIa期患者预后相关因素的分析.中华妇产科杂志，2007，42（2）： 131～132.

7 孙晋瑞，张彦娜，冯淑瑜，等.Ib～IIa期子宫颈癌患者预后分析.中华妇产科杂志，2010，45（3）： 224～226.

8 Tay，S.K. and L.K.Tan.Outcome of early cervical carcinoma treated by Wertheim hysterectomy with selective postoperative radiotherapy.Ann Acad Med Singapore，1998，27（5）：613～617.

9 Shen，Q.，J. Fan，X.R. Yang，et al.，Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma： a large-scale，multicentre study. Lancet Oncol，2012，13（8）： 817～826.

10 Efron，B. and R. Tibshirani，Statistical data analysis in the computer age. Science，1991. 253（5018）：390～395.

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