研发青蒿素，云南也曾书写传奇

文/白　决（综述）

研发青蒿素，云南也曾书写传奇

文/白决（综述）

云南是全国最大的蒿甲醚生产基地，也是最早实现大规模提取青蒿素的地区。

10月5日，中国女药学家屠呦呦获得2015年诺贝尔医学奖。消息一出，举国振奋。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级别大奖。屠呦呦的突出贡献是创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。

说到青蒿素，自然要从疟疾说起。疟疾，在科技发达的今天，仍然是人类可怕的敌人，是与结核病、艾滋病并称的全球最严重传染病之一，具有覆盖地域广、高发病率、高死亡率、对人类的健康影响极大、直接威胁人类生命的特点。据了解，在青蒿素问世和推广前，全世界每年约有4亿人次感染疟疾，至少有100万人死于此病，受影响最大的是儿童。20世纪初的云南思茅，曾有3万人口；疟疾反复流行30年后，到新中国成立前只剩900多人。

曾几何时，人类面对疟疾疯狂侵袭生命而束手无策、倍感绝望！屠呦呦从一种再普通不过的中草药——青蒿野草中提炼出一种特定的神奇物质——青蒿素，从此人类拥有了对付致死性疾病——疟疾的强大武器，从此全世界挣扎在死亡线上的疟疾患者得以拯救。

青蒿素的发现无疑是中国对人类的重大贡献。然而很少有人知道的是，云南也是这份礼物背后的“制造者”之一。云南是全国最大的蒿甲醚生产基地，也是最早实现大规模提取青蒿素的地区。在其研发及产业化的过程中，云南省药物研究所、昆明制药集团股份有限公司等单位都曾作出重要贡献。

寻找研发的艰辛之路

1967年5月23日，国家成立“全国性疟疾防治药物研究工作协作小组”，作为主要成员之一的云南省药物所前前后后有20多位年轻同志踏上了寻找抗疟新药的艰辛之路。

从最初把目光集中在常山、金不换、管兰香等天然植物上但效果不理想，到柳暗花明从苦蒿中发现有效抗疟成分，青蒿素的发现可谓是一波三折。在经历了无数次失败之后，1972年底，云南“5·23”办公室的领导从北京带来一个消息，说北京中医研究院中药研究所发现中药青蒿的提取物有抗疟作用，并建议对云南的蒿属植物进行筛选，这无疑预示着研究有了一个新的方向。1973年初，省药物所科研人员在查找文献的过程中，想起《本草纲目》上记载黄花蒿的同类植物“烧薰可驱蚊，捣汁服可治疟”，便抱着试一试的想法，采集了云南当地特有的黄花蒿，制备了不同溶剂的提取物，顺利地提取了数种结晶。在检验这些结晶体时，省药物所科研人员发现，结晶体三的有效成分，竟然可以使原本被疟原虫感染得呈“满天星”状的小鼠血片中的疟原虫全部消失。经过不断试验筛选，科研人员最终从一种产自四川酉阳的黄花蒿中提取出大量结晶，并证实这一化合物就是后来定名的青蒿素。

青蒿素的成功“面世”，为有效治疗疟疾带来了曙光。然而，提取分离步骤较多、操作复杂、难以进行工业化生产的难题又摆在了眼前。从丙酮到氯仿，从甲醇到苯，从乙醚到汽油，省药物所科研人员通过上百次试验和31批中试，终于在1974年初发明了稳定可靠、操作简便、经济合理的青蒿素溶剂汽油提取法，制得青蒿素30余公斤，使青蒿素工业化生产成为现实。

有了药品在手，省药物所在当时云南的疟疾高发区耿马县，在当地卫生行政部门的配合下，开始了临床试验研究。临床试验要求非常严格，选择的患者必须是没服用过其它抗疟药、病情又较为严重的。1974年9月，省药物所科研人员选择了3例比较典型的恶性疟开展临床研究，一例是怀孕6个月的孕妇，胎儿已死亡，患者已进入昏迷前期，服用青蒿素5个小时后，患者苏醒了。血片检查结果显示，其体内的疟原虫已得到了有效控制。第2例是出生才4天的小孩，第3例是年轻的脑性疟患者，都是当时很严重的恶性疟，在服用青蒿素后，高热都很快得到控制。临床试验成功，让整个课题组沸腾了，大家高兴得抱在一起又哭又笑，尽情狂欢。“那真是让我们终生难以忘怀的一年。”当年的课题组成员无不感慨地说。

在不断完善中，以青蒿素类药物为主的联合疗法成为世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法，青蒿素为全球疟疾治疗作出了重大贡献。

全球品种最全的抗疟药品供应商

昆药集团股份有限公司执行副总裁孟丽介绍说，在1979-1983年四年的时间里，昆药工作人员在简陋的实验室里进行了数千次的实验，并对各种数据、资料进行收集整理。1984年，昆药成立了中试车间，经过8年奋战，1987年国家卫生部批准了昆药集团生产蒿甲醚原料和蒿甲醚注射液两个一类新药。

经过坚持不懈实践，1998年，复方蒿甲醚以商品名“Coartem”进入全球市场。2004年，昆药与军科院携手合作，成功研制出新一代复方抗疟药ARCO（复方磷酸萘奈酚喹片），首次实现了单次片口服即可治愈非复杂性疟疾，在国家商务部执行的国家援外抗疟药品采购总量中，昆药集团的青蒿素系列药物占比接近1/2的份额。

2014年，昆药集团大股东华立集团定向增资昆药12.5亿元，用于收购北京华方科泰，此举使得昆药集团拥有了青蒿素业务完整的产业链，成为全球最大的抗疟药原料药生产基地，也是全球品种最全的抗疟药品供应商。

据统计，目前昆药集团拥有七个蒿甲醚系列产品品种，其中两个品种（蒿甲醚注射液，复方蒿甲醚片）被收入WHO（世界卫生组织）的基本药物目录，成为国际知名药物。参与起草制定的5个蒿甲醚系列药品质量标准（青蒿素、蒿甲醚、蒿甲醚片、蒿甲醚胶囊、蒿甲醚注射液）收载于国际药典标准。

1991年4月，由中国中信技术公司、昆明制药厂、军事医科院和瑞士诺华公司签署前期协议，开启了一场延续至今的复方蒿甲醚国际科技合作。2001年，在昆药等全体中方合作者的支持和保证原料药合理利润的前提下，诺华公司与WHO签署了非赢利的成本价格供货协议，承诺长期为发展中国家疫区人民提供成本价复方蒿甲醚。

经过20多年与各方合作研制复方蒿甲醚的发展与探索，昆药集团蒿甲醚注射液正式向WHO提交PQ认证申请，目前正处于审核反馈阶段。而青蒿素及衍生物原料药已通过中国2010版GMP认证，蒿甲醚原料药生产线已于2014年12月接受WHO的PQ认证现场检查，其主导产品双氢青蒿素也积极准备向WHO申请PQ认证。

“目前昆药集团的蒿甲醚原料药生产线，已通过世界卫生组织（WHO）、美国食品药物管理局（FDA）、以及澳大利亚治疗商品管理局（TGA）三重国际GMP质量认证。”孟丽介绍，时至今日，昆药集团生产的复方蒿甲醚系列药剂已成为全球最主要的抗疟药，其针剂主要出口南美、非洲、南太平洋地区，拯救了发展中国家数以百万计的生命，创造了无数的生命奇迹。

青蒿素（图/CFP）