磁纳米粒子在无创测温中的应用

郭盛楠，马吉明，苏日建，孙汉锋，张向梅

（郑州轻工业学院计算机与信息工程学院，郑州　450000）

磁纳米粒子在无创测温中的应用

郭盛楠，马吉明，苏日建，孙汉锋，张向梅

（郑州轻工业学院计算机与信息工程学院，郑州450000）

0　引言

在生物医疗领域内，在体温度测量方式分为侵入式测量和非侵入式测量两种。侵入式测量方法简单，测量位置便于影像直接监控，测量精度高，实时性高，然而它导致的创伤性较大，所测得的数据为探针接触点的温度，而非所需测量区域的温度场的温度分布情况［4］。而非侵入式温度测量能够有效避免创口感染或癌细胞扩散，不使用插针，无副作用，提供较高精度的在体温度实时信息及组织深处温度成像分布图。在肿瘤治疗的过程中，温度控制是关键的步骤。现代热生物学表明：肿瘤细胞对生存环境的温度比较敏感，当温度高于42℃时，癌细胞就会被杀伤；当正常的组织细胞受热时，身体机能会自我调节，不容易造成损伤。肿瘤热疗正是利用活体正常细胞和肿瘤细胞可耐受温度的差异性来治疗肿瘤。在现在医学肿瘤治疗中，由于热疗技术还不够成熟，热疗只能作为放疗和化疗的辅助疗法。病灶区域的药物运输，主要是利用载有药物的多聚体包覆的磁纳米粒子，通过射频加热实现药物的定点定位定量释放。在此过程中，测量和控制磁纳米粒子的温度对于药物的定点定位定量释放至关重要［3］。

1　磁纳米粒子

磁纳米粒子（MNP）具有量子尺寸效应、小尺寸效应、协同效应表面、界面效应。磁纳米粒子粒径一般为几纳米到几十纳米，由于磁纳米粒子的粒径非常小，会表现出与普通磁性材料不同的特有物理性质，如矫顽力变化、超顺磁性、易溶性等［1］。磁流体是含有磁纳米粒子的液体，它具有固体磁性材料的磁性和液体的流动性。磁流体在肿瘤热疗中体现了其优越性，它的工作原理是将磁流体通过一定的方法 （可由外加静态磁场定向定位）到达病灶区域后，磁性纳米颗粒在交变磁场的作用下由电能转化成热能来产生热量，使肿瘤组织细胞温度升至42℃-45℃之间的有效治疗温度，并维持一定的时间，达到加速致死并分解肿瘤细胞的目的，而由于静态磁场的保护磁性纳米粒子在其密度很小或者几乎没有致使周围的正常组织的温度不升高或升温不明显，达到无副作用的肿瘤治疗［2］。

在上世纪六十年代早起，研究者们成功合成了磁流体——纳米胶体溶剂。相比普通的磁体，它们表现出很强的磁特性，其技术的应用打开一个相当大的领域。它的合成过程并不复杂，亚铁和三价铁盐的水溶液通过碱（氨水）沉淀在煤油乳剂。将反应形成具有约10纳米的特征尺寸的磁铁矿（Fe3O4）粒子。磁铁矿颗粒接触到煤油乳液的液滴，并且覆盖了一层吸附煤油液滴的表面上的表面活性剂分子，然后扩散到这些液滴。形成磁流体乳化液滴沉淀到水底。接下来准备阶段包括水的蒸发，所述中间产物的分馏和更换的载体流体。在制备过程的最后阶段少量的抗氧化剂的混合物加入到稳定化的亚油酸的流体。将抗氧化剂加入到该溶液中形成一个缓慢的亚油酸聚合过程。从抗氧化剂品种上我们选择三亚磷酸酯，因为它具有在碳水化合物的低熔点和高有解可用性。磁性纳米粒子材料较为多见的是Fe、Co、Ni金属合金和铁氧化物（Fe3O4，Fe2O3）［9-10］、铁氧体（BaFe12O19，CoFe2O4）［12］及CrO2等。

2008年，陈明洁等［14］采用化学共沉淀法制备了磁纳米Fe3O4颗粒，二价铁和三价铁离子比例的多少、温度高低的变化对颗粒的粒径、磁性和形状的影响。2010年，杨宇翔等［15］以有机碱（甲基氢氧化铵）为沉淀剂合成了Fe3O4和Co2+混合的磁纳米Fe3O4粒子，磁纳米的粒径为30nm左右，研究发现有机碱可以促使磁纳米粒子间分布散开。液相反应法能够运用对反应条件的调节掌控其粒度、形状及组成来制备所需的磁性纳米材料。为后续磁纳米材料的化学合成奠定了坚实的基础。

磁性纳米材料主要包括超顺磁体，磁性纳米粒子，磁流体，磁性脂质体等。磁性纳米材料具有铁磁性与超顺磁性［2］。居里温度是磁性材料的一个主要特点，当温度低于居里温度时，材料表现为铁磁性，在交变磁场下，磁性材料可以利用磁滞现象产生热量来升高温度；当温度高于居里温度时，材料由铁磁性转变为超顺磁性，吸收电磁波能量的能力就会消失，继而停止加热；温度降低到居里温度以下后又变为铁磁性。如此反复，就能达到自动控制温度的目的。因此找到适合人体的低居里温度的磁性纳米材料，将对于肿瘤热疗的发展有着重要的意义。

2　无创温度测量的方法

温度是国际单位制规定的七个基本单位量之一，也是自然界中物质最基本的物理量之一。温度的测量对工业，农业和医疗等领域具有重要的影响。目前，非侵入式温度测量主要有微波测温、核磁共振测温、电阻抗测温、超声测温和磁纳米远程测温。

电阻抗测温主要通过测量目标的导电参数的变化，利用图像重建技术生成反应物体内部结构的断层扫描图像，由于物体的导电参数变化与物体内部的温度变化有关，测得导电参数后经过计算并得出温度变化，从而实现温度测量。微波测温是通过在外部测量物体内部辐射出来的热功率来推知内部的温度。核磁共振测温是通过测量物体内部的特性（弛豫时间、分支扩散）与温度变化的关系进行温度测量。超声测温是通过测量超声波的不同特性参数在物体内部加热前后的变化，根据超声波的特性参数（声速、声波衰减系数、非线性参数、回波频移和时移等声学参数）和温度的关系来得到物体内部的温度信息。磁纳米粒子远程测温是通过磁纳米粒子的特性（磁化率、浓度）和温度的关系来获取温度信息。

电阻抗测温法容易受外界环境的影响，其空间分辨率、实时性和抗干扰性都比较差。超声测温法由于受生物体体积的制约多采用反射回波的形式，缺陷在于必须预先测出各种组织的声特性及其温度特性，然而各组织的温度特性存在较大差异且不稳定。微波测温法只适用于浅表层，渗透深度有限。考虑到体表测定的热噪声微波涉及到测定范围内的温度分布、组织结构及电性能，此法的缺陷在于必须先推定温度的分布和测定生物体的结构参数及电性参数。核磁共振测温法的缺陷在于价格昂贵，不利于普及应用，其空间分辨率及温度分辨率有限，更重要的是其无法获得组织的绝对温度，只能得到温度的变化值。利用磁纳米粒子进行远程无创温度测量可以克服上述缺点的同时，有望提供一种高精度的组织深处温度场测量技术。此方法实现在体温度的测量和对肿瘤热疗过程的温度的测量和控制进行实时的监控和有效调整。

3　磁纳米测温方法

磁纳米温度测量方法，是一种全新的、无创的和非侵入式的温度测量方法。它主要通过测量磁纳米粒子的磁化强度，通过一定的模型关系反演计算出温度信息。磁纳米粒子温度测量方法非侵入特性，使得其在特殊环境下，如活体深处和其他密闭空间内，具有广泛的应用前景［7］。

纳米胶体溶剂中，粒子磁矩在外部磁场的作用下产生磁流体的磁化系数。自由波动的磁矩集合的磁化系数可以通过经典朗之万函数描述为：

这里μ=4π×10-7H/m是磁性常数，m2是粒子磁矩的均方值。n是粒子的浓度。k为玻尔兹曼常数，T为绝对温度。

有关磁性测量技术的发展，为解决活体内精密实时的温度测量这一世界难题带来曙光，也为无创肿瘤热疗的发展开启了新的篇章。近年来，磁共振测温学的发展为进行活体内的温度测量技术提供了一种可靠的方案。2008年，Warren等人利用磁共振中内部分子的相干性实现高精度的温度成像技术，对研究肿瘤热疗和药物运输具有重要的意义［6］。此外，2009年J.B.Weaver利用磁纳米粒子交流磁化强度的三次谐波和五次谐波幅值比，通过实验研究实现磁纳米温度测量技术。同时，2012年刘文中［5］基于郎之万函数模型，通过理论模型的推导和实验验证，利用磁纳米粒子直流磁化率实现磁纳米粒子的精密温度测量技术。通过实验仿真研究，利用温度和磁纳米粒子的磁化率的关系来完成磁纳米粒子温度测量技术的理论模型研究［8］。这些研究为实现活体内精密的非侵入式的温度测量技术提供铺垫。然而，由于缺乏完善的理论模型研究和充分的实验研究，磁纳米温度测量技术尚未成熟，尤其是实时精密的温度测量技术更是缺乏足够的理论和实验研究。因此，实现非侵入式的实时精密的温度测量技术，仍然生物医学等领域需解决的问题。

磁纳米测温的研究方向有如下几种：第一种是利用三角波激励磁场实现磁纳米粒子磁化曲线的快速测量，进而通过相关反演算法和郎之万函数模型计算温度信息，最终实现快速精密的温度测量。第二种是通过采集在交流激励磁场作用下的磁纳米试剂的交流磁化强度，检测出磁性纳米粒子的交流磁化强度信号中的各奇次谐波分量，最后根据谐波分量和温度的关系式得出在体温度。具体步骤如下：

（1）离散化对朗之万函数进行离散化。

（2）利用傅里叶变换建立各奇次谐波分量与在体温度关系式。

（3）通过粒子群算法进行该关系式的求解，从而实现在体温度的精确检测。

磁纳米粒子测温方法存在下面一些尚需解决的问题，磁纳米粒子与温度相关的属性包括粒径、饱和磁矩和磁性纳米粒子在体内的浓度分布等。在理想情况下，磁流体的磁化率倒数与温度的关系符合居里定律描述的线性关系。然而在现实的环境下，磁流体在测量区域内有些粒子聚集形成聚集体，磁纳米粒子的密度分布情况就会受到影响，温度与磁化率在经典朗之万方程中的反比关系就不再成立。考虑到外界因素的影响，必须对经典朗之万定理进行修正，重新推导出温度与磁化率的关系。

4　结语

磁纳米粒子无创测温方法因其特有的性质，在生物科技，医疗卫生和电磁物理等领域得到广泛的应用，在医学肿瘤热疗中也有着非常好的应用前景。目前其应用受到限制的主要原因是磁纳米粒子在体内的浓度分布情况确实难以测量，目前也未提出任何测量方案。磁纳米粒子在体内的浓度分布与空间分布的不确定性将会导致活体内温度测量的极大误差。精确的磁纳米无创测温模型的建立和改进仍需进一步的研究和实验，找出合适的反演算法和求解算法，探索在不知磁纳米粒子浓度情况下实现远程温度测量成为磁纳米无创测温函需解决的问题。

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Magnetic Nanoparticles；Noninvasive Temperature；Magnetic Susceptibility

Application of Magnetic Nanoparticles in Noninvasive Temperature

GUO Sheng-nan，MA Ji-ming，SU Ri-jian，SUN Han-feng，ZHANG Xiang-mei
（Department of Computer and Information Engineering，Zhengzhou University of Light Industry，Zhengzhou 450000）

1007-1423（2015）20-0016-04

10.3969/j.issn.1007-1423.2015.20.004

郭盛楠（1988-），男，河南卫辉人，硕士研究生，学生，研究方向为智能信息处理

马吉明（1965-），男，山西阳高人，硕士，教授，研究方向为数据库与信息集成、数据挖掘

苏日建（1970-），男，黑龙江佳木斯人，博士，副教授，研究方向为嵌入式系统、智能信息处理

孙汉锋（1986-），男，河南信阳人，硕士研究生，学生，研究方向为智能信息处理

张向梅（1989-），女，河南商丘人，硕士研究生，学生，研究方向为智能信息处理

2015-03-26

2015-07-01

主要介绍磁纳米粒子在无创测温中的应用，并对磁纳米粒子的特性进行详细的说明。磁纳米粒子无创测温方法属于非侵入式测量，它的工作原理是磁纳米粒子注射进入体内后能适形分布于测试区域，磁纳米粒子可被看作无数个微小的温度传感器放置于测量区域，温度分布情况是通过测量其在外加磁场下的磁化率得到的。

磁纳米粒子；无创测温；磁化率

Introduces magnetic nanoparticles noninvasive temperature measurement application，and describes the magnetic properties of nanoparticles in details.Magnetic nanoparticles noninvasive temperature measuring method which belongs to the non intrusive measurement，its working principle is that the magnetic nanoparticles injected into the body and distribute in the test area，which can be spread over the target area，it is seen countless tiny temperature sensor，the accurate temperature distribution will be caught by measuring the magnetic susceptibility in external magnetizing field.